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乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康，已成为我国女性首发的恶性肿瘤[1]。乳腺癌主要通过临床表现、病史、体格检查、影像学检查、病理学检查等进行诊断与鉴别诊断，其中病理学检查是乳腺癌诊断的金标准。临床疗效主要根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准进行评定。不良反应发生率根据WHO抗癌药不良反应分级标准进行评定。本研究旨在系统评价替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌的效果和安全性，为乳腺癌临床选药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①语种：中文与英文。②研究设计类型：随机对照试验（RCT）。③研究人群：临床诊断为乳腺癌患者。④治疗措施：替吉奥单药口服或联合治疗。⑤对照：卡培他滨单药口服或联合治疗。⑥评价指标：包括临床疗效或不良反应。

1.1.2 排除标准①研究设计类型：假RCT、临床对照试验（CCT）、普通综述、个案报告等。②试验对象：动物或体外实验。③未做完或中止的研究。④对于多次报告的研究，仅纳入最新或样本量最大且提供数据最全面的文献。⑤与已发表研究数据相似度超过80%的研究。⑥存在重大可疑数据的研究。

1.2 文献检索

网络检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、万方（WF）、维普（VIP）、知网（CNKI）和中国生物医学文献数据库（CBM），时间范围从建库到2020年7月29日。中文检索词为：替吉奥、卡培他滨/希罗达、乳腺癌；英文检索词包括：Tegafur/Gimeracil/Oteracil（S-1），Capecitabine/Xeloda，breast cancer/cancer of the breast/cancerofbreast/mammary carcinoma/carcinoma of breast/carcinoma of the breast/malignant neoplasm of breast/malignant tumor of the breast/malignant tumor of breast/breast carcinoma。同时查阅各研究的参考文献，以提高查全率。

1.3 数据信息提取

由两位系统评价员各自单独对全部纳入研究进行数据信息提取，若信息不全，可联系研究者或者从ClinicalTrials.gov等官网获取信息来补充，如有提取差异，可共商确定，意见不一可咨询第三方裁定。

1.4 研究设计评价

借助Cochrane偏倚风险评估工具评价全部纳入研究。评价项目包括：①随机化方法；②分配方案是否隐藏；③对患者与主要研究者是否采用盲法；④对结局指标评价者是否采用盲法；⑤数据是否完整；⑥是否存在选择性报告；⑦是否存在其他偏倚风险。评价结果包括：低风险、高风险、不清楚。文献筛选与评价由两人各自独立进行，如有意见不一，可共商确定，仍不统一可咨询第三方裁定。

1.5 统计学方法

Meta分析采用RevMan 5.4软件进行。异质性判断采用χ2检验，若P≥0.10，I2≤50%，则用固定效应模型对数据合并分析；反之，则用随机效应模型对数据合并分析或者采用亚组分析。对不宜进行Meta分析的研究可进行描述性分析。采用比值比（OR）合并分析，CI为95%。对于各结局指标，若研究数≥10，则分别采用漏斗图评价发表偏移。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索

按事先确定的检索策略共检出文献543篇，其中WF 53篇、VIP 23篇、CNKI 44篇、CBM 38篇、Cochrane Library 37篇、PubMed 57篇、EMbase 291篇。排除重复文献后获得384篇，阅读题录与摘要后排除325篇，全文查阅后排除35篇，最终纳入24篇[2-25]，共计1941例受试者。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

*不良反应：1为白细胞减少，2为贫血，3为血小板减少，4为恶心呕吐，5为腹泻，6为肝功能异常，7为口腔黏膜炎，8为手足综合征，9为乏力，10为骨髓抑制；“-”表示未考察该指标

2.2 纳入研究的方法学质量评价

①随机化方法：纳入研究中12篇[3，7-8，14-18，21-24]应用随机数字表法、1篇[10]应用数字抽签法、1篇[9]应用中央随机实施随机，评价为低风险；其他研究虽然叙述为随机分组，但随机化方法不祥，偏倚风险无法确定；②分配方案隐藏：1篇[9]应用中央随机分组，评价为低风险；其他研究均无此项描述，偏倚风险不明；③对患者和主要研究者施盲：纳入研究均未对患者和主要研究者施盲，但结局判断不大可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险；④对结局指标评价者施盲：所有研究对结局指标评价者均未施盲，但结局判断不大可能受到缺乏盲法的影响，评价为低风险；⑤数据完整性：纳入的研究数据缺失较少，不足以改变结局指标的评价结果，评价为低风险；⑥研究结果的选择性报告：未发现所纳入研究中存在对研究结果的选择性报告，评价为低风险；⑦其他偏倚风险：未发现所纳入研究中存在其他来源的偏倚风险，评价为低风险。

2.3 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌临床效果的Meta分析

23项研究[2-8，10-25]报告了替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌的临床效果。异质性判断结果：χ2=27.63，P=0.19，I2=20%，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析。试验组总有效率为55.9%（509/910），对照组总有效率为45.0%（403/895），差异有统计学意义（OR=1.62，95%CI：1.33～1.97，P＜0.000 01）（图1），试验组对乳腺癌的临床疗效优于对照组。

图1 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌临床效果的Meta分析

2.4 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌不良反应的Meta分析

21项研究详细报告了不同不良反应发生数据。15项研究[2-3，5，7-14，17，19，21-22]报告了致白细胞减少，11项研究[2-3，5，9，11-13，16-17，20，22]报告了致贫血，13项研究[2-3，5，8-9，12，14，16-17，19，20，22，25]报告了致血小板减少，18项研究[2-3，5，8-10，12-22，24]报告了致恶心呕吐，11项研究[2-3，5，7，9，12-13，16，20，22，24]报告了致腹泻，13项研究[2-3，5，8-10，12，14，16-17，19-20，22]报告了致肝功能异常，7项研究[2-3，5，9，16，20，22]报告了致口腔黏膜炎，18项研究[3，5，7-12，14-22，24]报告了致手足综合征，8项研究[7-9，11，14，17，19，21]报告了致乏力，4项研究[16，20-21，25]报告了致骨髓抑制，其中试验组的手足综合征、恶心呕吐发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组的其他不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4.1 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌致手足综合征的Meta分析18项研究[3，5，7-12，14-22，24]报告了致手足综合征的不良反应。异质性判断结果：χ2=28.18，P=0.04，I2=40%，研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析。试验组发生率为11.2%（83/744），对照组发生率为39.3%（291/740），差异有统计学意义（OR=0.15，95%CI：0.10～0.24，P＜0.000 01）（图2），表明试验组致手足综合征的发生率低于对照组。

图2 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌致手足综合征的Meta分析

2.4.2 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌致恶心呕吐的Meta分析18项研究[2-3，5，8-10，12-22，24]报告了致恶心呕吐的不良反应。异质性判断结果：χ2=73.52，P＜0.000 01，I2=77%，研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析。试验组发生率为23.0%（173/752），对照组发生率为39.5%（296/749），差异有统计学意义（OR=0.41，95%CI：0.22～0.76，P=0.005）（图3），表明试验组致恶心呕吐的发生率低于对照组。

图3 替吉奥与卡培他滨治疗乳腺癌致恶心呕吐的Meta分析

2.5 发表偏倚

通过漏斗图揭示各结局指标报告偏倚，目测效应估计值非对称分布于合并效应值两侧，表明各结局指标存在不同程度的发表偏倚。

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量

本研究共纳入24项RCT。初始病例1947例，完成随访1941例，其中试验组975例，对照组966例。纳入的各个研究均未实施盲法，但因结果评价均为客观指标，所以结局判断不大可能受到缺乏盲法的影响。病例间的剂量差异、不同研究间的疗程差异以及联合用药的差异可能是异质性的主要来源。

3.2 本研究的临床意义及结果

乳腺癌是世界上一个重大的公共卫生问题，也是全球妇女死亡的主要原因。其致病因素主要有种族、环境因素、初潮年龄、更年期年龄、初孕年龄、家族史、乳腺良性疾病、转移性乳腺癌、经济地位、生活方式（饮食、绝经前后体重、饮酒、吸烟）、电离辐射、避孕药、激素替代疗法等[26-27]。本研究的目的是系统评价替吉奥与卡培他滨在治疗乳腺癌方面的效果和安全性，为临床治疗药物选择提供依据。Meta分析表明：试验组的临床疗效优于对照组；试验组的手足综合征、恶心呕吐发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的白细胞减少、贫血、血小板减少、腹泻、肝功能异常、口腔黏膜炎、乏力、骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.3 本研究的缺陷及进一步研究的目标

本研究纳入的24项RCT，均为开放性试验，因药物剂型因素及评价者主观结局评价方法导致无法施盲，可能会影响结果评价的客观性。所纳入研究中各病例的疾病状态、药物的剂量、疗程及药物来源均可增加研究间的异质性。所纳入的研究资料均来自网络，可能遗漏未披露的阴性结果的研究。因纳入的RCT样本量有限，尚需继续开展高质量RCT研究以增加系统评价的可靠性。

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