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帕金森病（PD）是发病率最高的神经系统退行性疾病之一，全球患病人数超过6.1 亿[1]。PD 的临床症状分为运动症状（MS）和非运动症状（NMS），运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直和姿势平衡障碍是PD 的四大核心运动症状，非运动症状表现为嗅觉障碍、睡眠障碍、大小便功能障碍等，对于部分PD 患者，非运动症状对其生活质量的影响远大于运动症状，抑郁是PD 患者最常见的非运动症状之一，抑郁增加PD患者的残疾率，降低其生活质量，增加照护者负担[2]。但目前PD 伴抑郁的诊治率却不高，在治疗方式的选择上也尚未达成共识。本文将对帕金森病合并抑郁的发病因素、发病机制、治疗方式等方面进行综述，以期为帕金森病合并抑郁的预防及治疗方式的选择提供辅证。

1 帕金森病合并抑郁的发病因素

研究显示[3]，PD 患者的心理因素与抑郁发生相关，压力应对策略不同，抑郁发生率有差异，偏向“以情绪为中心的应对策略（emotional coping mechanisms）”的PD 患者比偏向“以问题为中心的应对策略（problem-focused coping mechanisms）”的PD 患者更易出现抑郁。有研究发现以下因素与PD 合并抑郁的发生发展呈正相关：日间嗜睡、左旋多巴剂量较大、女性、运动障碍较重、合并焦虑、残障程度较高、合并疼痛、睡眠障碍，对疾病自我认知更强的PD 患者更易发生抑郁，而社会支持增加可减少抑郁的发生率[4-6]。

2 抑郁对帕金森的影响

Ng 等[7]对81 例PD 患者进行了抑郁与PD 运动症状的关系研究，发现基线伴抑郁的PD 患者运动功能恶化较重[帕金森综合量表评分（UPDRS）运动部分变化值显示PD 伴抑郁患者：+5.0±7.0，不伴抑郁患者：+0.2±7.3，P=0.015]。Ravina 等[8]在对114 例患者进行了约14 个月的随访研究中发现合并抑郁的PD 患者日常生活能力活动能力（ADL）评分更低（P＜0.0001）；Jones 等[9]的研究发现抑郁降低PD 患者的生活质量；另一项涉及353 例PD 患者的研究发现抑郁增加PD患者认知障碍的发生率[10]。此外，一项针对PD 患者冲动控制障碍的研究提出抑郁将增加PD 照护者的负担[11]。

3 帕金森伴抑郁的发病机制

3.1 病理生理基础

PD 的经典病理生理主要涉及基底节区（BG）。BG由纹状体、苍白球、腹侧苍白球、黑质和丘脑底核组成，它与大脑皮层、丘脑和脑干有广泛的联系。杏仁核和纹状体-苍白球通路可能参与认知和情感/动机功能的调节。边缘系统被认为与PD 伴抑郁和认知功能障碍有关。边缘系统包括某些皮质区域（如海马体）、某些皮质下区域（如杏仁核和伏隔核）、下丘脑及其与网状结构和丘脑的前核。其功能涉及学习，记忆，情感和动机调节。在与PD 相关的抑郁症中，大脑结构和功能以及大脑内的神经递质和细胞因子发生均发生了变化[12]。

3.2 结构和功能变化

研究发现PD 伴抑郁患者皮层灰质变薄，丘脑和海马萎缩[13]、左半球白质中长传导纤维完整性受损[14]。功能磁共振成像（MRI）研究数据显示，在PD 伴抑郁患者中，边缘系统内（杏仁核和部分丘脑之间）的功能连接增加，但皮质和边缘系统之间的功能连接降低，左右杏仁核之间似乎存在差异，但其统计学意义不明确[15]。一项单光子发射计算机断层扫描（SPECT）研究发现，PD 伴抑郁症患者的枕区域有高灌注，大脑前颞区域有低灌注[16]。

3.3 神经递质改变

PD 运动症状出现前，已有50%～80%的多巴胺能神经元丢失。目前普遍的假设是运动系统有明显代偿能力，造成运动症状延迟。Anders 等[17]认为，情感系统没有类似代偿机制，故抑郁症状出现较早。蓝斑退化、去甲肾上腺素降低也被认为与PD 抑郁相关[18]。产生人体大部分血清素（5-HT）的中缝核在PD 患者中也被证实有退化[19]。有研究发现PD 患者血清中的炎症因子、组织坏死因子α（TNF-α），超敏C 反应蛋白和可溶性白介素-2 受体水平高于健康对照组，且与抑郁正相关，这些细胞因子在动物实验中证实可引起神经元凋亡[20]。一项关于脑源性神经生长因子（BDNF）

的研究发现，PD 伴抑郁患者的BDNF 水平降低，BDNF 与维持多巴胺能神经元的健康相关，其丢失可能与神经元退化有关[21]。

4 帕金森伴抑郁的治疗

4.1 药物治疗

PD 运动症状“关期”与抑郁关系密切，优化多巴胺能治疗是解决PD 抑郁的前提[22]。治疗PD 患者抑郁症的第一步应评估运动症状波动情况，确保对运动症状的治疗已达到最佳方案。当确定PD 患者合并抑郁症时，应该启动抗抑郁治疗。抗抑郁药物的选择尚无统一标准。Bomasang 等[23]对13 项临床研究进行了荟萃分析，发现大多数研究针对5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）和三环类抗抑郁药（TCA），少数涉及5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、多巴胺激动剂和非标准抗抑郁剂。该项荟萃分析提示标准抗抑郁药对PD 伴抑郁均有疗效，但只有SSRI 类药物效果较为显著。

4.1.1 SSRI 类药物 SSRI 类药物通过抑制5-HT 再摄取缓解抑郁。有研究发现，SSRI 类药物对PD 伴抑郁的疗效，结局显示患者抑郁均有改善，但很少完全缓解，甚至SSRI 类药物可能使PD 患者的运动功能恶化[24]。在选择SSRI 类药物时需考虑每个药物的特点，如帕罗西汀具有最强的抗胆碱药和镇静作用，可能加重疲劳、认知障碍、便秘和尿潴留等症状。

4.1.2 TCA 类药物 TCA 类药物阻断5-HT、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）在突触间隙的再摄取，达到抗抑郁的效果。Troeung 等[25]的荟萃分析提出，地昔帕明、去甲替林有较好的抗抑郁作用，总结各项研究叔胺TCA、阿米替林和丙咪嗪对PD 伴抑郁有效，且不良反应较少。TCA 常见的不良反应包括嗜睡、口干、尿潴留、便秘、认知障碍、低血压和心脏传导异常。TCA治疗PD 伴抑郁，应以最低有效剂量启动，并缓慢滴定至最佳作用水平。

4.1.3 SNRI 类药物 SNRI 增加突触间隙的5-HT 和NE 来减少抑郁症状。由于其相对良好的安全性、耐受性及在精神症状缓解和躯体症状改善（如疼痛）等方面的效用，被作为抑郁一线治疗药物。Richard 等[26]发现文拉法辛缓释剂和帕罗西汀对PD 伴抑郁有治疗效果。一项为期12 周的开放标签试验提示度洛西汀在PD 伴抑郁治疗上有良好的耐受性和有效性[27]。

4.1.4 单胺氧化酶抑制剂非选择性单胺氧化酶（MAO）抑制剂（苯乙肼、苯环丙胺）主要用于治疗难治性抑郁。选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（雷沙吉兰、司来吉兰）常用于治疗PD 的运动症状。Korchounov 等[28]的研究发现雷沙吉兰剂量增加至2 mg/d时，可显著减轻PD 伴抑郁的抑郁症状。这可能与其剂量增大后失去对MAO-B 选择性，对单胺氧化酶A亦产生影响有关。沙芬酰胺提供了高选择性和可逆性的MAO-B 抑制以及谷氨酸释放的调节，可用于中期至后期波动的PD 伴抑郁。

4.1.5 多巴胺激动剂多巴胺受体激动剂的抗抑郁效果与其对多巴胺D3 受体的亲和力有关[29]。针对PD伴抑郁，普拉克索是公认效果最佳的多巴胺受体激动剂，其作用机制包括直接抗抑郁作用及通过改善运动症状减轻抑郁症状两方面[30]。罗匹尼罗亦具有一定抗抑郁作用。

4.2 非药物治疗

4.2.1 电休克疗法电休克疗法（ECT）常用于难治性抑郁的治疗。Borisovskaya 等[31]对47 项PD 伴抑郁患者使用ECT 的情况的研究进行了系统回顾，发现在接受ECT 治疗的PD 伴抑郁患者中超过93%的患者抑郁症状有改善，83%的患者运动症状也有所改善。但研究提示PD 患者对ECT 耐受性较差，最常见的不良反应包括谵妄、短暂意识模糊、跌倒、尿潴留等，严重者需终止治疗。

4.2.2 重复经颅磁刺激重复经颅磁刺激（rTMS）是一种在前额叶脑皮质上的无创刺激，已被用于治疗抑郁症，目前在PD 伴抑郁中使用效能尚不明确。一篇对PD 伴抑郁症患者使用rTMS 治疗的荟萃分析发现，比较治疗前后临床效果的研究中rTMS 对抑郁症有显著的影响，但在安慰剂对照的研究中没有发现rTMS的显著影响[32]。最佳rTMS 治疗的频率、强度和治疗天数等仍在探索。

4.2.3 认知行为疗法认知行为疗法（CBT）是一种被广泛应用于成人抑郁症、焦虑症等精神疾病的心理治疗方式。其用于治疗PD 伴抑郁的研究较少，Dobkin等[33]和Calleo 等[34]的两项研究结果均显示，PD 伴抑郁患者对CBT 治疗反应良好。

4.2.4 体育锻炼目前研究结果显示适当运动，如太极、气功、正念瑜伽等，即可能改善身体功能和生活质量，亦有一定改善情绪症状效果[35]。

5 结语与展望

抑郁症是PD 最常见的非运动症状，其可在PD任何阶段出现，包括PD 诊断前数月至数年。对神经通路及神经递质的研究表明，二者有密切相关性，但其具体发病机制仍未研究透彻。目前研究表明抑郁症可严重影响PD 患者的运动症状和生活质量，增加照护者负担。在PD 伴抑郁的治疗方面，药物治疗和非药物治疗具有同等地位。药物治疗以SSRI 类药物效果最佳，另TCA、SNRI、多巴胺激动剂药物对PD 伴抑郁均有一定疗效。非药物治疗包括ECT、rTMS、CBT和体育锻炼均可改善PD 患者的抑郁症状。目前PD伴抑郁未得到足够重视，诊断率和治疗率均较低。因此在诊断方式、治疗方法等方面需要进一步探索，以期对帕金森病患者的抑郁症状早发现、早治疗，从而改善患者生活质量减轻疾病负担。

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