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帕金森病（PD）是一种常见于中老年的神经退行性疾病。在疾病发展过程中，它以损害运动症状为特征，如运动迟缓、静止性震颤、肌强直。除这些运动症状外，PD 还伴随着许多非运动症状，如神经精神症状（焦虑、幻觉、认知障碍等）、自主神经功能障碍（多汗、便秘、体位性低血压等）及感觉症状（刺痛感、神经根痛、静坐不能等）[1]。该疾病晚期以长期使用左旋多巴治疗所引起的并发症如波动为特征。近年来，各种非运动症状如精神症状、疲劳和疼痛也表现出波动。较多的非运动症状都可以呈现类似运动波动的变化，表现为1 d 内1 个或多个症状在一定时间内加重或再现，称之为非运动症状波动（NMSF）[2]。NMSF 可以出现在疾病的早期，但随着疾病的进展，发生率逐渐增高，对患者的生活质量的影响也越大[3]。本文主要对国内外的相关研究进行综述，从而让临床医生更加关注患者的非运动症状的波动，现报道如下。

1 NMSF 的定义、流行病学特点和表型

1.1 NMSF 的定义

NMSF 最初被定义为运动波动的后遗症，运动波动（MF）是指运动迟缓或运动障碍时期的发作性现象。NMSF 被人们注意到可能是因为它伴随着MF。当患者缺乏运动能力时就会出现情绪低落，而当运动能力好转时就会缓解。NMSF 并不是PD 的非运动反应，虽然它们经常同时出现，但可以在概念上从运动波动中分离出来[2-4]。

1.2 NMSF 的流行病学特点

大多数伴有MF 的PD 患者也存在着NMSF[4-6]。研究显示，303 例病程为（10±7）年的PD 患者中，19%的患者报告了NMSF，86%的患者存在MF[7]。但是，NMSF 的具体患病率在PD 患者中尚不清楚，尚未进行人群评估，这是因为非运动症状在大多数评估量表中没有系统地加以处理。女性似乎是NMSF 发展的主要危险因素[8]。研究表明，非运动症状和NMSF 都会严重影响患者的生活质量[2，4，9-10]。患有NMSF 和MF 的PD 患者中，约有28%的患者报告NMSF 导致的残疾比MF 导致的残疾更严重[4]。

1.3 NMSF 的临床表型

临床医生通常将非运动症状分为神经精神症状、自主神经症状和感觉症状这三大类，它们都表现出波动[9]。一项前瞻性、多中心、横断面研究使用视觉模拟量表对10 个非运动症状进行量化，对100 例PD 患者在开期和关期状态下进行评估，结果显示所有患者均存在NMSF，所有患者都至少伴随两种非运动症状[2]。问卷结果和患者日记研究调查发现疼痛、焦虑、思想迟钝、疲劳占所有患者中的一半以上[4，11]。感觉和疼痛被认为是最致残的NMSF，其次是自主神经症状波动[4]。在Storch 等[2]的研究中，疲劳是最常见的NMSF，其次是注意力。

2 NMSF 的临床特征以及与MF 的关系

2.1 神经精神症状波动

与自主神经症状波动或感觉症状波动比较，神经精神症状波动更常见。日本多中心研究显示，464 例PD 患者中，神经精神症状（49%）的波动率高于自主神经症状（32%）和感觉症状（45%）的波动率[5]。在PD患者处于“关”期时，多巴胺能刺激减少，当患者处于“开”期时，随着较高的多巴胺能刺激，会出现神经精神症状，随着更强烈的多巴胺能刺激，这些神经精神症状会进一步加重，最终可能出现幻觉[2，9，12]。Witjas 等[4]对50 例伴有运动症状波动的PD 患者进行了详细的神经精神症状描述，研究发现较多神经精神症状包括：紧张、退缩、记忆困难、倦怠、惊恐发作、攻击行为、羞耻感等在运动“关”期中频繁出现，当PD 患者服用抗PD 药物后进入运动“开”期而逐渐消失；与之相反，兴奋和亢进在运动“开”期出现，运动“关”期逐渐消失。该观察结果表明，多巴胺刺激在神经精神症状波动中起主要作用。然而，需要强调的是，这种相关性只是适度的[13]。为了支持这一结论，对非运症状动进行24 h 分析，结果出现焦虑波动，但抑郁情绪波动不明显[13]。与此一致的是，Maricle 等[14]在一项双盲、单剂量安慰剂对照试验中对8 例波动的PD 患者进行研究，结果表明左旋多巴治疗具有抗焦虑和改善情绪的短期作用。尽管焦虑是最常见非运动症状，但是其他神经精神症状，如疲劳或注意力问题，却没有显示出如此明显的波动。因此神经精神症状波动可能不太依赖于简单的多巴胺刺激模式。

2.2 自主神经症状波动

自主神经症状波动可涉及泌尿生殖系统、心血管系统、消化系统以及热调节异常[15]。Witjas 等[4]发现伴发MF 的PD 患者呈现多种自主神经症状波动，大多数自主神经症状包括排尿困难、便秘、口干、吞咽困难等在下次服药前和处于运动“关”期时频繁出现，这些症状在患者服药后进入运动“开”期后逐渐消失。但是饥饿感则出现在运动“开”期，运动“关”期时逐渐消失。胃部烧灼感、打嗝症状的再现和消失与运动状态无关。Ossig 等[13]发现不同的自主神经系统之间的差异，多汗在运动“关”期时频繁出现，而尿急或唾液分泌在运动“开”期或运动“关”期无明显差异，表明自主神经症状中的某些非运动症状不出现波动或完全独立于运动症状的波动。研究发现自主神经症状波动存在个体差异，即在许多PD 患者中，运动“关”期有时与特定的自主神经症状有关，有时则无关[16]。这一观察结果使MF 和自主神经症状波动之间的简单生物学联系变得不太可能。

2.3 感觉症状波动

伴有MF 的PD 患者在运动“关”期频繁出现感觉和疼痛症状，如静坐不能、刺痛感、弥漫性疼痛、神经痛、烧灼感等。这些症状在下一次服药后患者进入运动“开”期后完全消失[2，4，6，16]。疼痛波动除发作频率的变化外，还可表现为程度的改变。PD 患者在接受抗药物治疗后，运动功能处于较好的情况下，疼痛频率以及疼痛程度显著减轻[15]。因此，多巴胺能刺激可以改善一些与运动障碍相关联的感觉症状。

2.4 NMSF 与MF 的相关性

考虑到只有少数NMSF 与MF 存在紧密的时间联系，可能是由于不同的病理生理机制介导了NMSF的发生[13，17]。然而，多巴胺能药物的摄入与非运动症状如情绪、疲劳、认知功能障碍的改善有明显相关[13，17]。研究表明，多巴胺能因素是影响NMSF 的关键因素[8]。NMSF 发生的危险因素与MF 的危险因素相似，如发病早、病程长、左旋多巴剂量高和女性，这一观察结果支持了这一观点[18]。总体而言，由于在临床研究中未使用统一的评估工具，故神经精神症状、自主神经症状或感觉症状波动发生的频率和严重程度似乎存在巨大差异，因此需要临床医生进一步的研究。

3 NMSF 的发病机制

长期以来，人们已经认识到，PD 的神经病理学会影响除直接参与运动控制的大脑区域以外的许多大脑区域。这些区域参与了帕金森病非运动症状的是调节，所以从广义上讲，它们可能也参与了PD 的NMSF的调节。类似于介导MF 的机制也可能参与了NMSF，但是NMSF 病理生理机制仍然是未知的。在PD 中，可能参与非运动症状的脑区包括蓝斑核、迷走神经背核、脑干中缝核、下丘脑、嗅觉结节以及边缘皮质和大部分的新皮质[19-20]。病理学还扩展到周围的自主神经系统，包括交感神经节，心脏交感神经和肠系膜肌丛[20-21]。有研究者认为，脑内多巴胺与其他神经递质（5-羟色胺、去甲肾上腺素等）相互调节，可能在NMSF 中发挥一定的作用，多巴胺能系统可以在自主神经症状波动的情况下调节肾上腺素能系统，在神经精神病症状波动的情况下可能涉及5-羟色胺能或边缘系统[15-22]。情绪波动的另一种解释可能是由于尾状核、前扣带回皮层或额叶皮层内多巴胺能调制的改变，但目前仍需要更多研究予以验证[22]。

4 NMSF 目前存在的问题以及管理

非运动症状和NMSF 是晚期PD 患者治疗以及管理的难题。一方面，一些非运动性症状超出了神经病学诊疗的范围，因此需要咨询其他科室的医生；另一方面，非运动症状以及NMSF 复杂多样，对入院的PD 患者进行评估已经很困难，在PD 门诊评估更是难上加难。由于PD 患者通常不了解NMSF 与PD 有关，因此临床医生必须保持警惕。如若患有认知障碍的PD 患者存在NMSF，我们不仅需要对患者宣教，而且还需要对护理人员进行教育。

国内外尚无公认的评估NMSF 的工具，目前较常用的评估问卷主要包括19 项剂末现象问卷（WOQ-19）、非运动症状评价量表以及非运动症状波动评估量表[23]。临床比较常用的是WOQ-19 问卷，虽然它专注于MF，但同时包括10 种非运动症状，并已成功用于识别早期的NMSF[24-25]。所有评估工具均可用于指导治疗或用于临床研究。对于NMSF 的诊治，第一步应该排除引起NMSF 的药物的不良反应。许多NMSF对以治疗症状为主的方案均无反应，例如针对抑郁情绪波动的抗抑郁药，尽管其严重程度可能与运动“关”期的严重程度不相关，但NMSF 可能在时间上与MF 有关[2]。因此，对于NMSF 的管理应类似于运动波动的管理。

5 小结

NMSF 在临床是比较常见的、涉及多个系统的症候群。NMSF 的评估多依靠PD 患者的主观描述，缺乏客观的评价工具以及临床医生对NMSF 的关注较少，所以在临床上漏诊较多。因此，应加强神经科医生对PD 患者NMSF 的认识。

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