Article Info

近年来，随着我国经济的发展以及人们生活水平的提高，急性冠脉综合征的发病率和死亡率逐年升高[1]，在其治疗中，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）作为治疗急性冠脉综合征的主要手段越来越广泛地应用于临床，通过在冠状动脉中置入支架从而达到血管再通的目的。冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）为PCI 术后最严重的并发症[2]。能否及时地发现且恰当地诊治直接关系患者的生命及预后。目前，ISR 的形成机制尚不明确，参与ISR 形成的因素众多，包括置入支架的种类、患者的自身因素（如患有糖尿病且接受胰岛素治疗和有不良嗜好吸烟等）以及术后服用的药物选择和药物之间存在的相互作用。本研究通过分析1 例PCI 术后患者支架内血栓形成的原因及针对此种原因如何进行治疗，以期为临床治疗提供参考。

1 临床资料

患者，男，57 岁，身高175 cm，体重70 kg，BMI 22.8 kg/m2，因“突发胸闷痛3 h”于2019年5月17日入院。患者入院3 h 前无明显诱因感心前区闷痛，伴大汗，呈持续性，自服“硝酸甘油”后症状缓解，入院查心电图：窦性心律，V1-V4 导联ST 段抬高，诊断为急性前壁、间壁心肌梗死，急诊行PCI 术，术后安返病房。既往史：患者9年前患急性心肌梗死，行PCI 术置入药物洗脱支架1 枚，院外规律服用硫酸氢氯吡格雷片75 mg，po.，qd，1年；阿司匹林肠溶片100 mg，po.，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，po.，qd；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，po.，qd。高血压病史10年，最高血压180/110 mmHg，服用硝苯地平控释片30 mg，po.，qd控制血压，平素血压控制在140～130/70～80 mmHg。2型糖尿病病史10年，皮下注射门冬胰岛素30 注射液早30 U、晚30 U 控制血糖，餐前血糖控制范围6～7 mmol/L，餐后血糖控制范围8～10 mmol/L。患者吸烟30年，20 支/d，未戒烟。无高血压、糖尿病、冠心病等家族史。查体：血压150/90 mmHg，心率70 次/min，未闻及肺内干湿啰音，未闻及额外心音，余无异常。辅助检查，5月17日，凝血酶：活化部分凝血活酶时间75.9 s。5月18日，心肌蛋白：超敏肌钙蛋白1.510 ng/mL；心肌酶：肌酸激酶同工酶49 U/L；血糖：餐前7.5 mmol/L；血脂：总胆固醇4.32 mmol/L，三酰甘油2.02 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.32 mmol/L。5月21日，心脏超声：左心房40 mm，左心室58 mm，结构二尖瓣返流（中度），升主动脉略增宽，左房左室大，左室壁节段性运动异常；胸部DR：心脏显示饱满，主动脉硬化症。入院诊断：①冠心病，前壁、间壁ST 段抬高，心肌梗死（I 型），Killip 1 级，陈旧心梗，PCI 术后；②高血压病3 级，很高危；③心律失常，完全右束支传导阻滞；④2 型糖尿病。

治疗经过：入院后立即给予患者阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷片300 mg 嚼服后行急诊PCI 术，结果显示左冠状动脉前降支（LAD）（6）段50%狭窄，LAD（7）闭塞，闭塞段可见支架影，左冠状动脉回旋支（LCX）大致正常，罪犯血管为LAD，给予球囊扩张。术后给予患者扩冠、抗血小板、抗凝、调脂、控制血压、控制血糖等冠心病二级预防，阿司匹林肠溶片100 mg，po.，qd，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，po.，qd 联合抗血小板，依诺肝素钠注射液0.6 mL，ih.，q12 h 抗凝，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg，po.，qd 和培哚普利片4 mg，po.，qd 抗心肌缺血、抑制心肌重构，瑞舒伐他汀钙片10 mg，po.，qd 调脂。门冬胰岛素30 注射液早30 U，ih.，bid 控制血糖。由于患者院外坚持服药仍出现支架内血栓，故药师建议测定患者细胞色素P4502C19（CYP2C19）基因型，以示采纳。测定结果显示患者CYP2C19 基因型为慢代谢型。同时，药师建议将胰岛素逐渐减量加用口服降糖药二甲双胍肠溶片，逐步替代胰岛素治疗。予以停用硫酸氢氯吡格雷片，启用替格瑞洛90 mg，po.，bid 进行抗血小板治疗，加用盐酸二甲双胍肠溶片500 mg，po.，tid 控制血糖，嘱患者戒烟。在院治疗11 d 后患者未再出现胸痛症状，血糖控制平稳，予以出院。

2 讨论

2.1 支架内血栓形成的机制

ISR 的发生机制目前尚不完全明确。研究认为，支架植入后会导致狭窄处斑块破裂和血管内皮机械损伤，皮下组织暴露后发生血小板生理性止血过程，局部形成血栓[3-5]。血管异物的植入，会刺激激活血管内局部炎症反应，使血管平滑肌细胞向内膜迁移和增殖病变，最终使血管内膜增厚且重塑。损伤的内皮激活纤溶系统后形成的血栓，促进PCI 术后再狭窄。

2.2 患者发生支架内血栓的影响因素

2.2.1 患者的临床因素吸烟是心血管病的独立危险因素[6]，研究表明吸烟可导致冠脉内皮受损、烟草中所含的尼古丁可致动脉痉挛、炎症细胞聚集引起的过度内皮增殖最终导致ISR[7-8]。也有研究表明，胰岛素治疗的糖尿病、ST 段抬高≥0.1 mV 是支架内血栓形成的独立危险因素，而高血压可能是ISR 潜在的可变危险因素[8]。该患者既往高血压10年；2 型糖尿病10年且长期接受注射用门冬胰岛素30 治疗；吸烟30年，20 支/d，未戒烟。不排除患者既往病史及不良嗜好等自身因素对ISR 发生的影响。

2.2.2 患者所置支架自身的致栓性研究表明金属裸支架置入者ISR 的发病率为20%～35%，而药物洗脱支架置入的植入会使ISR 下降5%～10%，但晚期血栓发病率仍较高[9]。如紫杉醇和雷帕霉素在抑制血管平滑肌细胞过度增生的同时也抑制了血管的再内皮化，导致血管愈合延迟，此为晚期血栓形成的主要原因。患者9年前诊断为心肌梗死后行PCI 术植入一枚药物洗脱支架，其为强致栓因素。

2.2.3 药物因素 ①过早终止抗血小板的治疗易增加血栓风险[10]。急性期阿司匹林和氯吡格雷应用不充分也是血栓形成的原因。患者入院后给予负荷剂量的阿司匹林和氯吡格雷，住院期间和出院后均按医嘱服抗血小板药物，服用氯吡格雷1年停药，一直规律服用阿司匹林至今，并未提前终止抗血小板药物治疗，且氯吡格雷停用时间合理。②血小板P2Y12 受体基因多态性：氯吡格雷是血小板膜上P2Y12 受体的不可逆抑制剂，是一种需要代谢转化的口服前体药物。CYP2C19 酶多态性可影响氯吡格雷的药代学及药效学。多项大规模临床药物基因组学研究表明，CYP2C19 功能缺失型等位基因（CYP2C19*2 和*3）与氯吡格雷治疗期间血小板高反应性及心血管终点事件的发生密切相关[11-12]，而其他基因（如PON1 和ABCB1）也会影响氯吡格雷疗效及终点事件[13-14]。CYP2C19*2/3突变型基因在不同人群中分布不同，亚洲人中CYP2C19*2*3 突变型基因携带者占52.5%，其中携带两个突变基因（慢代谢型）的人占10%；而在白种人中，携带者仅占27.9%，慢代谢型占24%[15]。在氯吡格雷治疗过程中，通过监测患者血小板P2Y12 受体基因多态性来预测患者对氯吡格雷的敏感性是尤为重要的。由于患者在规律服药过程中出现支架内再狭窄，故药师建议对患者行基因CYP2C19 多态性监测，医师采纳。结果显示该患者基因型为CYP2C19*2*2，代谢类型为慢代谢型。患者本次支架内再狭窄与氯吡格雷抵抗有很大相关性。③药物相互作用：CYP450 酶中的CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2B6 均参与氯吡格雷的在体内代谢过程，同时服用相同肝药酶代谢的其他药物也可能会影响氯吡格雷的疗效。患者平素服用硝苯地平控释片，体内的代谢酶为CYP3A4。有研究发现不同的钙离子通道阻滞剂可能通过竞争性抑制CYP3A4 导致氯吡格雷抵抗[16]。亦有意见不统一者，虽不确定有硝苯地平对氯吡格雷体内代谢影响程度，但并不能排除此类药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响。入院后，将患者院外服用的硝苯地平控释片更换为培哚普利片。

2.3 患者的治疗方案调整

根据基因检测结果，药师建议将氯吡格雷更换为替格瑞洛。替格瑞洛与氯吡格雷均为P2Y12 受体拮抗剂，与氯吡格雷比较，替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，无需考虑其代谢酶基因型，与P2Y12 受体可逆性结合发挥抗血小板的作用。研究表明替格瑞洛在口服负荷剂量6 周后的血小板抑制率显著增高，证明其较氯吡格雷有更强的血小板抑制作用[17]。一项荟萃分析显示，替格瑞洛会增加东亚急性冠脉综合征患者主要出血、次要出血事件的发生风险[18]。因此，考虑该患者ISR 的主要原因为氯吡格雷抵抗，将其更换为替格瑞洛90 mg，po.，bid，在用药期间应注意监测有无出血情况。为防止ISR 再次发生，应关注其他影响因素。药师与医师沟通后决定加用二甲双胍肠溶片500 mg，po.，tid，住院期间患者加服降糖药餐前血糖控制于5～6 mmol/L，餐后血糖控制于8～9 mmol/L，出院后加强随访，根据血糖调整患者药物剂量，直至口服降糖药完全取代胰岛素。同时嘱患者戒烟，平稳控制血压。

3 总结

此患者为冠状动脉支架内再狭窄，同时既往有多重疾病，入院后开通血管后除冠心病二级预防治疗外，应将患者冠状动脉支架内再狭窄的影响因素考虑在内。患者入院期间，临床药师及时跟进患者病情，并查阅相关文献，提出药物治疗方案调整建议，得到临床采纳，在提高药物治疗效果、保障患者的用药安全和有效方面发挥了一定作用。

[参考文献]

[1]Kishore SP，Blank E，Heller DJ，et al.Modernizing the World Health Organization list of essential medicines for preventing and controlling cardiovascular diseases[J].J Am Coll Cardiol，2018，71（5）：564-574.

[2]周阔，吕树铮，宋现涛，等.药物洗脱支架置入术后再发支架内血栓患者的危险因素分析[J].心肺血管病杂志，2018，37（5）：402-405.

[3]Sukiennik A，Kasprzak M，Mazurek W，et al.High-risk percutaneous coronary intervention with impella CP hemodynamic support.A case series and method presentation[J].Postepy Kardiol Interwencyjnej，2017，13（1）：67-71.

[4]Borovac JA，D′Amario D，Vergallo R，et al.Neoatherosclerosis after drug-eluting stent implantation：a novel clinical and therapeutic challenge[J].Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2019，5（2）：105-116.

[5]Stuijfzand WJ，Biesbroek PS，Raijmakers PG，et al.Effects of successful percutaneous coronary intervention of chronic total occlusions on myocardial perfusion and left ventricular function[J].Euro Intervention，2017，13（3）：345-354.

[6]Mons U，Müezzinler A，Gellert C，et al.Impact of smoking and smoking cessation on cardiovascular events and mortality among older adults：meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies of the CHANCES consortium[J].BMJ，2015，350：h1551.

[7]Balakumar P，Kaur J.Is nicotine a key player or spectator in the induction and progression of cardiovascular disorders?[J].Pharmacol Res，2009，60（5）：361-368.

[8]Yagi H，Komukai K，Hashimoto K，et al.Difference in risk factors betweenacute coronary syndrome and stable angina pectoris in the Japanese：Smoking asa crucial risk factor of acute coronary syndrome[J].J Cardiol，2010，55（3）：345-353.

[9]Pleva L，Kukla P，Hlinomaz O.Treament of coronary in-stent restenosis：a systematic review[J].J Geriatr Cardiol，2018，15（2）：173-184.

[10]Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al.Incidence predictors and outcomeof thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J].JAMA，2005，293（10）：2126-2130.

[11]Hulot JS，Bura A，Villard E，et al.Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects[J].Blood，2006，108（7）：2244-2247.

[12]Mega JL，Close SL，Wiviott SD，et al.Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med，2009，360（4）：354-362.

[13]Bouman HJ，Sch

m ig E，van Werkum JW，et al.Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy[J].Nat Med，2011，17（9）：1153.

[14]Simon T，Verstuyft C，Mary-Krause M，et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J].N Engl J Med，2009，360（4）：363-375.

[15]胡波.CYP2C19 基因多态性对不同种族人群服用氯吡格雷疗效的影响[A].中华医学会，中华医学会神经病学分会.中国脑血管病大会2014 论文汇编[C].长沙：中华医学会，2014：1.

[16]Gremmel T，Steiner S，Seidinger D，et al.Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition[J].Heart，2010，96（3）：186-189.

[17]Chen Y，Dong W，Wan Z，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in Chinese patients with acute coronary syndrome：a pharmacodynamic analysis[J].Int J Cardiol，2015，201：545-546.

[18]刘滴，吴辉，杨俊，等.替格瑞洛对比氯吡格雷治疗东亚ACS 患者有效性和安全性的Meta 分析[J].中国药房，2020，31（10）：1260-1265.