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奥沙利铂为新的铂类衍生物，属第三代铂类广谱抗肿瘤药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制肿瘤细胞DNA 的合成及复制。我国结肠癌规范化诊疗指南（2013年版）与美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南均推荐奥沙利铂可用于结肠癌患者的抗肿瘤治疗，其在结肠癌术后的辅助化疗、转移性结肠癌全身化疗中均具有重要地位[1]。有研究显示89%的患者使用奥沙利铂化疗后出现神经毒性反应[2]。本文选取2018年1～10月在内蒙古一机医院住院的3 名患者，在使用奥沙利铂进行化疗时，出现侧肢体麻木的神经毒性病历作为讨论。

1 病历资料

1.1 资料1

患者，女，72 岁，体重58 kg，反复腹痛腹胀不适半年，加重伴停止排气、排便2 d。2018年6月25日入院，查体：腹部略膨隆，全腹软，右下腹可触及一肿物，约拳头大小，固定不易推动，无明显触痛，听诊肠鸣音活跃。腹部CT 示：结肠占位，肠梗阻。2018年6月28日于内蒙古一机医院行手术治疗，术后恢复良好，切口愈合良好。术后病理显示：结肠腺癌，部分区域为粘液腺癌，侵及浆膜，断端尽，肠系膜淋巴结11 枚未见癌转移，大网膜结节未见肿瘤。于2018年8月18日、2018年9月10日进行化疗，化疗方案：奥沙利铂150 mg，ivgtt.，第1 天；亚叶酸钙0.6 g，ivgtt.，第1 天；氟尿嘧啶0.75 g，ivgtt.，第1 天。化疗2 周期，化疗过程中出现胃肠道反应Ⅰ度，无皮疹及脱发，无四肢麻木，未诉其他明显不适。2018年9月30日入院复查及第三次化疗。使用外周静脉输注奥沙利铂，输液过程中侧肢体出现麻木感的神经毒性，停药2～3 d 后症状消失。2018年10月10日患者出院，未诉明显不适，精神状态尚可。2018年10月28日的化疗改为经外周静脉置入中心静脉导管术（PICC）输注无此反应。

1.2 资料2

患者，男，50 岁，体重67 kg，9 个月前开始出现腹痛伴排便习惯改变，腹痛呈阵发性绞痛，大便变细，腹泻、便秘交替出现，伴粘液脓血，2018年6月15日于内蒙古一机医院行结肠镜检查示：乙状结肠癌（病理提示腺癌），直肠息肉。后就诊于北京空军总医院行结肠镜检查诊断：直肠癌（中分化腺癌），直肠息肉，行经腹直肠根治切除术，术后病理显示中分化腺癌，切口愈合良好。术后就诊于内蒙古一机医院，于2018年7月27日、2018年8月18日、2018年9月9日接受化疗，化疗方案：注射用奥沙利铂150 mg，ivgtt.，第1 天；卡培他滨片1.5 g，po.，bid，第1～14 天。化疗3 周期，过程顺利，未诉明显不适。2018年9月30日行定期复查及第4 周期化疗。外周静脉输注奥沙利铂出现侧肢体麻木感的神经毒性，输液结束2～3 d 症状消失。2018年10月3日患者出院，未诉明显不适，精神、饮食、睡眠尚可。后续化疗过程中未出现侧肢麻木。

1.3 资料3

患者，男，67 岁，体重65 kg，1年前无明显诱因出现黏液脓血便，伴里急后重及排便不尽感，自认为“痔疮”，未予重视，应用“痔疮膏”效果欠佳，症状反复出现。2018年3月8日于内蒙古一机医院就诊行结肠镜检查考虑直肠癌，但病理提示重度不典型增生，未见明确癌细胞。后就诊于天津市第五中心医院行CT检查考虑直肠癌，予手术治疗，术后病理提示高-中分化腺癌，侵出外膜层，切缘未见癌，肠外淋巴结1/21，术后出现直肠阴道瘘，予横结肠造口术，切口愈合尚可。2018年4月23日、2018年5月27日、2018年6月24日、2018年7月21日、2018年8月16日于内蒙古一机医院化疗，化疗方案：注射用奥沙利铂150 mg，ivgtt.，第1 天；注射用亚叶酸钙0.4 g，ivgtt.，第1～5天；替加氟注射液1 g，ivgtt.，第1～5 天。已化疗5 周期，过程顺利，胃肠道反应Ⅱ度，无其他不良反应。现无明显不适，2018年9月12日行第6 周期化疗。使用外周静脉输注射用奥沙利铂后出现侧肢体麻木的神经毒性，输液结束2～3 d 后症状消失。2018年9月19日患者好转出院。后续治疗未出现侧肢体麻木。

2 讨论

2.1 不良反应分析

2.1.1 温度影响奥沙利铂的周围神经毒性分为急性毒性和慢性毒性两类：输注奥沙利铂24 h 内出现者为急性周围神经毒性，24 h 后出现者为慢性周围神经毒性[3]。奥沙利铂急性、可逆性、以外周为主的感觉神经病变为早发型，发生在给药的数小时或1～2 d 内，在14 d 内消退，进一步给药会频繁复发。暴露于低温或冰冷物体可加速或恶化症状。慢性积累性神经毒性的发生与药物累积剂量呈密切相关性，与急性神经毒性不同的是此类症状不受冷刺激触发影响但是恢复时间较长，部分患者在停药后可逐渐恢复，少部分患者感觉异常症状会持续存在[4]。急性周围神经毒性的发生与温度有关。病历1 和病历2 两名患者，输注奥沙利铂时先后出现侧肢体麻木的神经毒性症状。临床药师分析，患者住院治疗时间为9月底，正值北方地区供暖前期，室温偏低，在18℃左右，未采取相应的保暖措施，促使患者出现神经毒性反应。

2.1.2 输注方式影响陈璇[5]在《经PICC 与外周静脉输注奥沙利铂的神经毒性反应观察及护理》一文中将两组输注相同抗癌药物奥沙利铂的患者均分，观察组采用PICC 输注方式，对照组采用经外周静脉留置针的方式进行奥沙利铂的输注，观察神经毒性发生状况，最后得出结论，经PICC 输注奥沙利铂的患者局部神经毒性反应程度低于对照组患者。原因在于PICC 注射后，药物迅速稀释，可明显减少药物对周围血管和神经的损伤，减少药物的局部不良反应。同时，中心静脉具有温凉液体的功能，避免刺激周围神经末梢。然而，在外周浅静脉输注期间，奥沙利铂直接进入外周静脉。另外，肿瘤患者经常输液，会导致外周静脉内膜损伤和血管通透性增加，从而引起更明显的外周神经毒性反应[6]。输注方式的不同对神经毒性发生也会产生影响，本文病历1 不良反应报告中，医师提示患者在化疗过程中采用PICC 输注时未出现神经毒性反应。

2.1.3 剂量影响奥沙利铂的神经毒性为剂量限制性毒性，其发生不良反应的机制繁杂，且尚未完全阐明，急性周围神经毒性多与细胞膜中的离子通道活性出现变化有关，而慢性周围神经毒性则与神经元靶点的初级感觉神经元的背根神经节有关[7]。急性神经病变通常在奥沙利铂剂量到达90 mg/m2 时出现，临床表现主要为肢端及口周的感觉异常等，通常发生在用药后的数小时内，持续时间较短，慢性累积性神经毒性多数在奥沙利铂累积剂量≥540 mg/m2 时出现，临床表现主要为感觉缺失、感觉性共济失调，神经系统的功能障碍等[8]。胡庆丰等[9]研究发现应用奥沙利铂化疗的胃、肠癌患者合并神经毒性的发生率较高，同时神经毒性的严重程度与剂量呈正相关。本文3 名患者奥沙利铂用药剂量见表1，3 名患者治疗剂量均大于90 mg/m2，病历3 累积剂量达到559.01 mg/m2 时出现神经毒性。

表1 奥沙利铂用药剂量表

2.1.4 滴注速度影响有资料显示药物的滴速过快、药液浓度过高等均是与其不良反应发生显著相关的因素[10]。许艳[10]研究证实滴速和不良反应发生率呈正相关性。奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射250 mL 中滴注静脉2～6 h。临床药师与护理人员交流患者日常输液滴速控制情况，护理人员表述：有滴速控制，但没有严格的时间监控。

2.2 应对建议

奥沙利铂作为第三代铂类衍生物，主要用于胃肠道肿瘤的术后辅助化疗或转移后一线化疗[11-12]。患者在经历多周期化疗后精神和身体都比较脆弱，为使患者能顺利完成化疗方案，提高生存质量，减少神经毒性的发生，建议：①按说明书推荐量为患者制定用药剂量，根据患者的耐受程度进行调整。②在患者治疗前，应告知患者不要接触冰冷物体，室温低时做好相应的保暖。③结合患者的实际情况与医护人员协商输注方式的选用，降低不良反应的发生。④建议护理人员按相关要求控制药品滴注速度，并解释必要性。⑤对于已进行多周期化疗的患者可采取药物干预。王慧等[13]研究提示钙镁合剂可降低低累积剂量患者神经毒性发生率，对高累积剂量患者无明显优势。郭昌等[14]认为，益气通络活血法手足药浴可防治奥沙利铂所致神经毒性。

3 小结

目前医院临床药师在临床科室积极工作，参与查房，为科室会诊，不良反应收集汇总等。如何在药物发挥疗效的同时，减少不良反应的发生，需要临床药师提供药学服务。由于肿瘤患者病情复杂，联合化疗用药品种多、毒性大，需多个周期反复治疗，因此在抗肿瘤药物治疗中开展药学监护工作，预防化疗药物可能引起的药品不良反应尤为重要[15-16]。

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