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瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效阿片类药物，1996年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA)批准用于临床。其常与丙泊酚联合进行麻醉，特点是作用时间短，苏醒时间快，长期输注无蓄积，目前已广泛应用于各种手术麻醉中。但是大剂量或长时间应用停药后有可能诱发痛觉过敏，给患者造成不适感，影响患者快速康复[1-5]。有报道显示，给予镇痛药可以产生良好的预防痛觉过敏作用，提高患者术后的舒适感，加速患者的康复，并且部分药物的超前镇痛作用似被证实[6-7]。由于其在临床应用中各有弊端，因此限制了在临床上的应用。目前急需寻找一种能有效预防瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的药物，此种药物应既不影响患者的复苏，又不增加患者呼吸抑制等不良反应。近些年，地佐辛已广泛应用于临床麻醉，其是一种κ 阿片受体激动药及部分μ受体拮抗药，其镇痛强度与吗啡相当，应用较为广泛。但是其能否减轻瑞芬太尼长时间麻醉后所致的痛觉过敏，目前相关临床报道较少。鉴于此，本研究探讨不同剂量地佐辛手术前给药对预防瑞芬太尼麻醉停药后痛觉过敏的影响，寻找一种能有效预防瑞芬太尼痛觉过敏的药物和最佳剂量，旨在为临床治疗提供方案支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月～2019年12月深圳市坪山区人民医院收治的90 例全麻下行腹腔镜胆囊切除术的患者作为研究对象，按照区组随机化分为A 组、B组与C 组，每组各30 例。A 组中，男16 例，女14 例；年龄21～67 岁；体重52～76 kg；美国麻醉医师协会（American standards association，ASA）分级Ⅰ级13例，Ⅱ级17 例，手术时间为（143.13±10.95）min。B 组中，男15 例，女15 例；年龄22～68 岁；体重53～76 kg；ASA 分级Ⅰ级14 例，Ⅱ级16 例；手术时间为（142.10±11.90）min。C 组中，男14 例，女16 例；年龄20～67 岁；体重55～76 kg；ASA 分级Ⅰ级13 例，Ⅱ级17 例；手术时间为（139.43±15.31）min。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究获得深圳市坪山区人民医院伦理委员会的批准，并与患者及家属签署知情同意书。纳入标准：临床诊断为急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、胆囊结石，经保守治疗无效需要行腹腔镜胆囊切除术者。排除标准：①男：体重指数（body mass index，BMI）≥27 kg/m2，女：BMI≥25 kg/m2；②患有冠心病、糖尿病、高血压者；③既往有溃疡病史者；④肾上腺皮质功能减退者；⑤使用单胺氧化酶抑制药者；⑥阿片类药物过敏史；⑦支气管哮喘病史。

表1 三组患者年龄、身高、体重的比较（

±s）

1.2 方法

所有入选患者均不用术前药（阿托品和苯巴比妥钠），术前禁食8 h、禁饮4 h。进入手术室后以2 L/min的流量持续吸氧，同时开启多功能心电监护仪，监测患者的血压、脉搏、呼吸、脉搏氧饱和度指标。患者入手术室平卧5 min 后每分钟测量一次血压和心率，以前三次测量的血压和心率的平均值作为患者入手术室后的基础血压和心率，然后每隔5 min 测量一次患者的血压、脉搏、呼吸、脉搏氧饱和度指标。待手术室护士采用18G 穿刺针开通上肢粗大静脉后，麻醉医生采用序贯法对患者进行快速诱导，诱导药物为丙泊酚（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：20181010）2～3 mg/kg、芬太尼（宜昌人福药业，生产批号：91D03041）3 μg/kg、注射用维库溴铵（安徽威尔曼制药有限公司，生产批号：1806008）0.1 mg/kg 静注。气管插管采用视频喉镜进行可视插管，动作要轻柔，目的是减少对患者口腔粘膜等的伤害。插管成功后，接麻醉机进行机械通气，调整呼吸参数，采用小潮气量大频率的方法，潮气量维持在6 mL/kg 左右，频率控制在14～18 次/min，使患者呼气末二氧化碳分压（PetCO2）维持在35～45 mmHg。并给气管导管套囊充气，充气以不漏气为宜，以预防套囊压力过大对患者气道造成损伤。套囊充气后妥善固定气管导管，以防术中导管脱落给患者造成不良影响。术中麻醉维持以瑞芬太尼（宜昌人福药业，生产批号：90A06101）0.2 μg/（kg·min），丙泊酚4～6 mg/（kg·h）持续静脉泵注，并间断静脉给予维库溴铵维持术中良好的肌松，以利于手术的顺利进行。麻醉深度监测采用脑电双频指数（bispectralindex，BIS）进行，术中使BIS 值维持在45～60，保证患者术中血压、脉搏波动范围不超过术前基础值的20%。

采用区组随机化将患者分为3 组，每组30 例。在手术开始前静脉注射以下药物，A 组地佐辛（扬子江药业集团有限公司，生产批号：18041731）0.05 mg/kg，B 组地佐辛0.1 mg/kg，C 组生理盐水0.9 mg/kg。

区组随机化具体分配方法如下：①设置区组长度为6（即为处理组数3 组的2 倍）。②对坪山区人民医院收治的行上腹部手术的患者进行筛选，将符合条件的患者按手术的时间顺序予以划分区组。纳入研究的90 例患者，被划分到15 个区组中。③每个区组内，按手术时间先后对患者进行顺序编号（1～6 号）。④利用Excel 软件生成15 组随机数字，每组6 个（即区组长度），依次分配给6 个患者，再将这组数字从小到大排序并编号。⑤规定将排序编号为1、2 的患者进入A组，排序编号为3、4 的患者进入B 组，排序编号为5、6 的患者进入C 组。

表2 所示为第1 区组的分配结果。

表2 第一区组的分组结果

第2 至第15 组依此类推。

由于简单随机分组的方法，可能会产生组间受试患者数目不相等。而区组随机化分组可以确保每个区组中的各处理组的受试患者数量完全相等，可以有效避免简单随机分组带来的组间不平衡现象。

待手术医生缝皮时停止输注丙泊酚，而瑞芬太尼继续使用至手术结束。所有患者均不使用催醒药物或阿片类拮抗药物进行催醒，均在自然苏醒后进行拔管。拔管指征：a.意识清楚：呼唤患者，令其睁开眼睛，患者能立即睁开；b.咳嗽、吞咽反射活跃；c.四肢有力；d.呼吸通畅，潮气量大于6 mL/kg。

1.3 观察指标及评价标准

观察和记录各组患者的手术时间、自主呼吸恢复时间（手术结束到自主呼吸超过8 次/min 的时间）、意识恢复时间（手术结束到呼之睁眼且能听从口头指令的时间）、拔管时间、患者苏醒后5 min 的VAS 评分和使用镇痛药曲马多情况，患者术后恶心、呕吐、头晕、躁动等不良反应的发生情况。

评价标准：根据视觉模拟量表（VAS）[8]进行评分。VAS 评分满分10 分：0 分，无痛；0～3 分，轻度痛觉过敏，可忍受，不影响睡眠；4～6 分，中度痛觉过敏，影响睡眠；7～9 分，重度痛觉过敏；10 分，无法忍受的剧痛。对中度以上疼痛患者加用镇痛药物曲马多（石药集团欧意药业有限公司，生产批号：072180421）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者手术时间、自主呼吸恢复时间、意识恢复时间和拔管时间的比较

三组患者的手术时间、自主呼吸恢复时间、意识恢复时间和拔管时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 三组患者手术时间、自主呼吸恢复时间、意识恢复时间、拔管时间的比较（min，

±s）

2.2 三组患者苏醒后5 min 的VAS 评分和使用曲马多情况的比较

患者苏醒后5 min 的VAS 评分中，A、B 两组患者轻度和中度痛觉过敏的例数均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B 两组患者轻度和中度痛觉过敏的例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A、B 两组患者术后使用曲马多例数均少于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B 两组患者术后使用曲马多例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 三组患者苏醒后5 min 的VAS 评分和使用镇痛药曲马多情况的比较[n（%）]

与C 组比较，#P＜0.05

2.3 三组患者术后恶心、呕吐、头晕、躁动等不良反应的比较

三组患者术后均未发生恶心、呕吐、头晕。A、B 两组患者发生躁动的例数少于C 组，三组患者术后恶心、呕吐、头晕、躁动比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）

表5 三组患者术后恶心、呕吐、头晕、躁动等不良反应的比较[n（%）]

3 讨论

近年来，随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的快速发展，阿片类药物瑞芬太尼因起效快、作用时间短、苏醒快等优点在临床麻醉中得到了越来越广泛的应用。瑞芬太尼静脉注射1 min，即可达到有效血药浓度，消除半衰期为5～8 min，并且其代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物的影响，不受患者性别、年龄、体重及肝、肾功能的影响，代谢主要通过血浆和组织中的非特异性酯酶水解[9]。但患者拔除气管导管后，往往因镇痛药物的迅速缺失而导致剧烈的疼痛。因此，其在临床上的应用受到了限制。为此，人们寻找了一种镇痛药，既不影响患者的苏醒，又能起到预防瑞芬太尼麻醉后的痛觉过敏，同时又没有呼吸抑制等不良反应，此种药物就是地佐辛[10]。

多项动物实验和临床研究表明，阿片类药物除了能产生镇痛作用外，还能激活体内的促伤害机制，导致机体对疼痛的敏感性增高，即阿片受体诱发的痛觉过敏（opioids induced hyperalgesia，OIH）[11]。发生OIH的潜在机制可能与G 蛋白受体偶联所致的急性受体失敏感化、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）途径增量调节、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asprtate，NMDA）受体活化以及易化递减有关。OIH的强度与药代动力学关系密切，起效快、短效的药物如瑞芬太尼停药后其促伤害性刺激作用发展的更为迅速、突出[12]。术后继发痛觉过敏会增加患者的痛苦，剧烈的疼痛严重者会给患者造成心理和精神上的伤害。这些改变和反应与术后并发症的发生关系密切，给患者的预后造成不良影响，影响患者快速康复，违背了ERAS 理念。临床工作中，瑞芬太尼麻醉静脉维持剂量输注范围为0.05～2 μg/（kg·min），但是究竟多大剂量能引起痛觉过敏还没有一致的结论。本研究依据有关文献和临床经验，选择瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min）恒定速度输注维持麻醉[13-14]。

地佐辛是苯吗啡烷类衍生物，主要激动κ 受体，κ受体分布于大脑、脑干和脊髓等。激动κ 受体产生脊髓镇痛，其镇痛强度为哌替定的5～9 倍，由于地佐辛无δ 受体活性，所以没有烦躁、焦虑等不适感。同时拮抗μ 受体，成瘾性小，而被列为非麻醉药品行列[15-16]。本研究结果显示，三组患者手术时间、自主呼吸恢复时间、意识恢复时间和拔管时间的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示术前使用一定剂量的地佐辛并不影响患者的自主呼吸和意识恢复时间。A、B 两组患者在手术前静脉注射地佐辛后，麻醉苏醒后5 min 的VAS 评分、术后24 h 镇痛药的使用次数均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示地佐辛可以有效缓解瑞芬太尼导致的痛觉过敏。最新的研究发现，地佐辛是一种κ 受体激动剂及部分μ 受体拮抗剂，通过结合去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体而抑制两者的重吸收[17]。给予地佐辛进行超前镇痛，可以有效改善患者术后镇痛效果，缓解瑞芬太尼麻醉后引起的痛觉过敏，提高恢复速度[18]。本研究研究结果与此相似。三组患者术后均未发生恶心、呕吐、头晕，A 组和B 组患者发生躁动的例数均为2 例，C 组患者躁动的例数为6 例，躁动的机制考虑为疼痛所致。三组患者术后恶心、呕吐、头晕、躁动比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示术前使用一定剂量的地佐辛并不增加患者的不良反应。

依据程启芳[19-20]的研究结果和临床经验，本研究选择了术前静脉给予不同剂量的地佐辛，观察地佐辛预防瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的效果。结果显示，术前静脉给予地佐辛0.05 mg/kg 和0.1 mg/kg 均能有效预防瑞芬太尼麻醉所引起的痛觉过敏反应，同时不影响患者的苏醒和拔管时间，也不增加患者恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，提高了麻醉恢复的质量，提高了患者的满意度，与张建华等[21]的研究结果相似。

本研究的不足之处：①样本量较小，使用不同剂量地佐辛的各组患者在临床表现上的差异有待于更大样本量的观察；②受条件所限，没有采用双盲的研究方法，使试验结果不够客观化。因此，在今后的临床工作中，要加大样本量，以便于观察每组患者临床表现上的差异，采用双盲的方法来研究，做到试验结果客观化。

综上所述，由于使用低剂量地佐辛0.05 mg/kg 就能达到预期效果，故手术前静脉注射地佐辛0.05 mg/kg是预防瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的推荐最小有效剂量。

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