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多发性骨髓瘤（MM）是目前仍不可治愈的一种恶性克隆性血液病，因其骨髓内浆细胞恶性增殖、广泛浸润、大量单克隆免疫球蛋白产生并在多脏器沉积，导致患者出现贫血、肾脏损害、反复感染及多部位骨质破坏等临床表现[1]。大多数MM 患者的治疗策略仍以延长生命、缓解骨痛、改善脏器功能和提高生活质量为主。鉴于65 岁以上的老年MM 患者自身具有发病率相对较高，体能状态较差，免疫功能低下的特点，且易合并脏器功能损害、严重骨骼破坏及贫血所引起的心功能不全等并发症，临床治疗上大剂量的化疗方案难以实施，骨髓移植应用受限[2-3]。硼替佐米联合地塞米松（BD）方案是目前众多治疗方案当中最常见、有效的方案之一[4]。为了提供老年MM 患者更优选的方案，本研究分析了100 例老年MM 患者的临床资料，探讨BD 方案治疗老年MM 患者的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2012年2月～2020年2月山东大学齐鲁医院及甘肃省人民医院收治的100 例老年MM患者作为研究对象，按照不同治疗方案分为BD 组（50 例）与TD 组（50 例）。BD 组中，男34 例，女16例；年龄64～88 岁，平均（70.0±4.1）岁；初治25 例，复发/难治25 例；IgG 型19 例，IgA 型13 例，IgD 型6例，轻链型8 例，未分泌型4 例；Ⅰ期B 12 例，Ⅱ期B 21例，Ⅲ期B 17 例；伴髓外侵犯17 例；卡氏评分（KPS）[5]≥60 分45 例。TD 组中，男32 例，女18 例；年龄63～90 岁，平均（71.0±5.3）岁；初治26 例，复发/难治24例；IgG 型17 例，IgA 型10 例，IgD 型9 例，轻链型11 例，未分泌型3 例；Ⅰ期B 16 例，Ⅱ期B 21 例，Ⅲ期B 13例；伴髓外侵犯13 例；KPS≥60 分45 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经山东大学齐鲁医院及甘肃省人民医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①年龄＞60 岁，且均完善骨髓细胞形态学、血清单克隆免疫球蛋白（M 蛋白）及相关脏器损害的检查；②依据多发性骨髓瘤Durie-Salmon 分期标准[6]进行疾病分期，根据免疫球蛋白及轻链类型进行疾病分型，均符合2008年世界卫生组织制定的多发性骨髓瘤国际诊断标准[7]；③可规律接受4～8 个疗程研究方案治疗，均未接受自体或异体造血干细胞移植治疗；④所有患者及其家属均对治疗方案知情同意。排除标准：①患有其他血液系统恶性疾病（包括其他恶性克隆性浆细胞病）；②患有其他系统、器官恶性肿瘤；③患有认知障碍和严重精神疾病；④治疗期间自动放弃治疗、疗程不符合标准、临床资料缺失、随访失访者。

1.2 方法

两组治疗期间均常规接受抗骨溶解治疗方案。唑来磷酸（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346）4 mg 静滴30 min，每4 周1 次。严密观察治疗过程，及时对症处理骨髓抑制、胃肠道反应、便秘等不良反应，积极保护重要脏器，预防高尿酸血症、骨质疏松、感染的发生。BD 组采用硼替佐米联合地塞米松方案治疗。硼替佐米（西安杨森制药有限公司，国药准字J20050042）1.3 mg/m2，第1、4、8、11 d，3～5 s 内快速静脉推注；如患者出现白细胞减少、血小板减少、腹泻及周围神经病变等3 级以上不良反应，则将硼替佐米减量为1.0 mg/m2。地塞米松（辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021969）10～20 mg/d，第1～4、9～12 d 静脉滴注，28 d 为1 个疗程。

TD 组采用沙利度胺联合地塞米松方案治疗。沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129）初始剂量为100 mg，药物剂量可根据患者耐受情况逐步加大，每周增加50 mg，直到300 mg/d，建议每晚睡前顿服，持续口服治疗；如患者出现2 级以上不良反应时，沙利度胺减量至100 mg/d。地塞米松10～20 mg/d，第1～4、9～12、17～20 d 静脉滴注，28 d 为1个疗程。

鉴于硼替佐米起效时间约为6 周，沙利度胺起效时间约为3 个月，两组均给予4～8 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组患者及合并不同并发症患者的临床疗效，参照国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定的MM 疗效判定国际统一标准[6]进行疗效评估，具体如下。严格的完全缓解（sCR）标准：①正常血清游离轻链比；②经免疫组化或免疫荧光证实骨髓内无克隆性浆细胞。完全缓解（CR）标准：①血、尿免疫固定电泳阴性；②无任何软组织浆细胞瘤的表现；③骨髓内浆细胞≤5%。非常好的部分缓解（VGPR）标准：①血、尿蛋白电泳阴性但免疫固定电泳阳性；②治疗后血清M 蛋白数量下降≥90%且24 h 尿M 蛋白＜0.1 g。部分缓解（PR）标准：①血清免疫固定电泳M 蛋白量下降≥50%且24 h尿M 蛋白下降≥90%或者＜0.2 g；②如果存在软组织浆细胞瘤,则要求浆细胞瘤大小缩小≥50%。病情稳定（SD）标准：不符合CR、PR 和PD 标准者。病情进展（PD）标准需符合下面任何一项或几项：①血清M 蛋白增加≥25%或绝对值增加≥5 g/L；②24 h 尿M 蛋白增加≥25%或绝对值增加≥200 mg；③骨髓浆细胞百分比绝对值增加≥10%；④明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加；⑤出现仅由浆细胞增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙＞2.65 mmol/L）。鉴于本研究目的的需要，将标准中的sCR 和CR 统归为CR，VGPR 和PR 统归为PR。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

观察两组治疗前后实验室指标的变化包括血红蛋白增长值、血清肌酐下降值、血β2 微球蛋白下降值及骨髓中浆细胞比例下降值变化。

观察两组随访时间、治疗周期及生存时间。

观察两组患者治疗期间不良反应的发生情况，包括乏力、便秘、周围神经病变、皮疹、嗜睡、头晕、深静脉血栓、白细胞减少和血小板减少等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验或Fisher精确概率检验法；生存资料采用乘积极限法（Kaplan-Meier）进行分析绘制积累生存曲线；两组生存率组间比较采用对数秩检验（Log-rank 检验），以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者及合并不同并发症患者临床疗效的比较

BD 组治疗总有效率高于TD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。BD 组25 例初治患者中，23例治疗有效，有效率为92.0%；TD 组26 例初治患者中，12例治疗有效，有效率为46.2%，两组初治患者的有效率比较，BD 组高于TD 组，差异有统计学意义（χ2=12.442，P=0.000）。BD 组中合并高钙血症、骨病及贫血的老年患者治疗有效率高于TD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

表2 两组合并不同并发症患者疗效的比较[n（%）]

“-”表示无数据，采用Fisher 精确概率检验法

2.2 两组患者治疗前后实验室指标的变化

BD 组的血红蛋白增长值、血清肌酐下降值、血β2微球蛋白下降值及骨髓中浆细胞比例下降值均高于TD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后实验室指标的变化（

±s）

2.3 两组患者随访时间、治疗周期及生存时间分析

两组患者的治疗周期，BD 组接受4 个周期6 例，6 个周期18 例，8 个周期13 例，8 个周期以上13 例；TD 组接受4 个周期11 例，6 个周期21 例，8 个周期10 例，8 个周期以上8 例。

两组患者随访时间4～50 个月，中位随访时间28 个月。

采用Kaplan-Meier 法分析生存时间，采用Logrank 检验生存率，结果显示，生存曲线图显示BD 组曲线始终在TD 组的曲线之上，提示BD 组生存率高于TD 组，差异有统计学意义（χ2=6.738，P=0.009）（图1）。

图1 两组患者生存曲线图

2.4 两组患者不良反应发生情况

BD 组乏力、周围神经病变、白细胞减少及血小板减少的发生率高于TD 组，BD 组便秘、皮疹、嗜睡、头晕、深静脉血栓的发生率低于TD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

“-”表示无数据，采用Fisher 精确概率检验法

3 讨论

据统计，2018年中国MM 位居癌症发病第22位，估计新发病例20 066 例，在死亡原因中排第19 位，死亡例数14 655 例，随着人口预期寿命的延长，人口老龄化的趋势不可避免，而MM 主要发生于中老年群体，受老龄化的影响，近年其发病率有上升趋势，严重威胁着人类的身体健康，受到临床的重点关注[8-10]。近年来随着对MM 的深入研究，造血干细胞移植可以治愈该疾病，而临床数据也提示大剂量化疗后自体造血干细胞移植可以显著改善年轻MM 患者的预后，但对于年龄大于60 岁的老年MM 患者，鉴于其自身状况差、脏器功能衰退不具备实施造血干细胞移植的条件，因而对于老年MM 患者骨髓移植并非首选[11-13]。

MM 的生物学特性引起越来越多的研究机构关注，老年MM 患者的疾病生物学特性较小于60 岁的MM 患者无显著性差异，但治疗相关的不良反应明显严重影响其生存获益。骨髓瘤细胞内信号传导通路及其靶向位点成为各大研究的重点，与此同时，骨髓瘤细胞与其生长环境间相互作用的研究也极大地引起了研究者们的兴趣。基于这些研究的不断开展，一大批新药逐渐投入临床治疗中，正如我们逐渐熟知的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体和信号转导调节剂，它们通过不同的作用机理达到抗肿瘤的目的，从而提高MM 患者的疗效，延长其生存期改善预后，为MM 患者的治疗带来新希望[14-15]。

蛋白酶体抑制剂中以硼替佐米最为大家熟知，它是全球首个应用MM 靶向治疗的抗癌药物，其作用机制基础为“泛素－蛋白酶体通道理论”，一方面可以选择性地与蛋白酶体活性位点结合，抑制蛋白酶体的20S 亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，阻断其对细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白等的降解途径；另一方面通过抑制核因子κB（NFκB）的活性，减少白细胞介素-6 等细胞生长因子及黏附分子的表达，抑制血管新生，阻断骨髓瘤细胞的血液供应，从而改变瘤细胞生存环境，同时降低破骨细胞活性，促进骨形成和骨质修复[16-17]。另外多项研究还证实硼替佐米不仅通过抑制DNA 的修复，有效逆转或减缓已经治疗过的骨髓瘤细胞对激素和传统化疗药物的耐药，还可以在某种程度上降低单克隆轻链蛋白水平，显著改善患者的肾功能，为临床治疗复发、难治性多发性骨髓瘤提供了一个新的选择[18-19]。相关研究结果提示，复发/难治MM 患者接受以硼替佐米为基础的化疗方案，其治疗效果存在较大差异[20]。地塞米松属于糖皮质激素，是临床常见的抗炎、抗病毒药物，可提高机体应激反应，能够抑制体内淋巴组织（包括淋巴细胞和浆细胞），通过溶解细胞，可在短时间内大量减少淋巴组织的数量，与硼替佐米、沙利度胺联合应用均有协同作用，可以大大提高药效，有效的改善患者各项指标和症状[21-22]。本研究分别采用单一药物地塞米松同硼替佐米或沙利度胺组成治疗方案，避免其他联合药物的干扰，更清晰的反应出两者各自在老年MM 患者治疗及不良反应中的优越性。

本研究结果显示，BD 方案治疗老年MM 患者可获得更高的有效率，与范利平等[23-26]的老年MM 相关研究结果一致，尤其对于初治老年MM 患者，效果更显著；在血红蛋白、血清肌酐、血β2 微球蛋白及骨髓中浆细胞比例各观察指标方面BD 方案缓解更明显，提示肾功能不全患者应用安全有效；且BD 方案较TD 方案更好的延长患者生存期，获得更高的生存率；治疗过程中BD 方案的不良反应多可控制，大多数老年MM 患者可以耐受。

综上所述，在老年MM 患者的临床治疗中，硼替佐米联合地塞米松方案效果显著，能有效改善患者的临床症状与相关指标，具有较高药物治疗安全性，值得临床积极推广。

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