重型颅脑损伤一般为严重交通事故、高处跌落、重物击打等原因导致的严重颅脑损伤，患者具有病情危重且进展迅速、预后结局差的特点，并且极易引起诸多严重并发症，患者死亡率较高且大部分患者存在有较为严重的后遗症[1]。继发性颅内感染是重型颅脑损伤临床最为常见的并发症之一，其中以脑炎、脑膜炎、脑脓症发病率最高，临床研究显示重型颅脑损伤继发颅内感染与细菌、病毒、衣原体、支原体等感染密切相关，目前抗生素仍为控制、治疗重型颅脑损伤继发颅内感染的首选药物，但不同抗生素给药方式在疗效与安全性方面存在一定的差异，常规胃肠外静脉抗生素治疗受诸多因素影响导致临床疗效并不稳定，且安全性表现欠佳[2-3]。本研究对120 例颅脑损伤继发颅内感染患者进行调查研究，旨在探讨鞘内注射与静脉滴注抗生素治疗重型颅脑损伤继发颅内感染的临床疗效与安全性差异，现报道如下。

选取2018年1月～2020年1月广东中山火炬开发区医院ICU 收治的120 例重型颅脑损伤继发颅内感染患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组各60 例。对照组中，男45 例，女15 例；年龄21～68 岁，平均（45.9±10.8）岁；继发感染发生时间2～7 d，平均（5.0±1.2）d；颅脑损伤致伤原因为交通事故32 例，高空跌落12 例，重物击打16例；观察组中，男48 例，女12 例；年龄22～67 岁，平均（45.5±11.5）岁；继发感染发生时间为3～7 d，平均（5.1±1.5）d；颅脑损伤致伤原因为交通事故35 例，高空跌落11 例，重物击打14 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均已签署知情同意书，本研究已通过医院医学伦理道德委员会批准。纳入标准：经临床症状、病史、影像学检查、实验室检查明确诊断为重型颅脑损伤继发颅内感染，脑脊液细菌培养阳性或糖定量≤1.9 mmol/L；排除标准：①恶性肿瘤患者；②药物过敏或近期肝肾耳毒性药物使用；③心肝肾功能不全；④精神疾病患者。

对照组患者在行颅脑手术后予以静脉滴注万古霉素（希腊VIANEX S.A.，国药准字H20140174，生产批号：201712053192、201803098426、201807136225、201905184452、201907023178）与美罗培南（深圳华药南方制药有限公司，国药准字H20113023，生产批号：2017112352、2018041263、2018101217、2019051852、2019103035），其中美罗培南1.0 g/次，2 次/d，万古霉素2.0 g/次，3 次/d。患者间隔性进行腰椎穿刺检查脑脊液，并进行细菌培养。

观察组采取鞘内注射的方式应用万古霉素、美罗培南，患者首先行腰大池穿刺置管引流术，待脑脊液流出后缓慢推注20 mg 万古霉素，随后应用2 mL 0.9%氯化钠溶液冲管后，缓慢推注20 mg 美罗培南，每日2 次。两组均连续治疗14 d。

比较两组重型颅脑损伤继发颅内感染的临床治疗有效率，其中显效为患者体温恢复正常且无感染症状，脑脊液引流清亮且细菌培养3 d 后检测为阴性，血常规结果显示白细胞计数正常；有效为体温基本正常，感染症状明显好转，脑脊液细菌培养3 d 后逐步转阴，血常规白细胞计数基本恢复正常；无效则为发热、感染症状明显，生化指标与常规检查异常，总有效率为显效率与有效率之和。记录并比较两组退热时间、白细胞恢复正常时间、治愈时间、治疗总费用。测定两组患者治疗前与治疗7 d 时脑脊液高迁移率族蛋白B-1（HMGB-1）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）水平，并观察两组患者治疗过程中及治疗后神经功能损伤、消化系统症状等不良反应及癫痫、神经麻痹、痴呆等后遗症发生情况。

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

治疗后，观察组患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较（n）

观察组退热时间、白细胞恢复正常时间、治愈时间短于对照组，且治疗总费用低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者一般临床指标的比较（±s）

治疗前，两组脑脊液HMGB-1、RAGE 指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7 d 后，两组脑脊液HMGB-1、RAGE 指标均低于治疗前，并且观察组HMGB-1、RAGE 指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后脑脊液HMGB-1、RAGE 指标的比较（ng/mL，±s）

 

与对照组同期比较，*P＜0.05；与本组治疗前比较，#P＜0.05

观察组治疗过程中及治疗后不良反应、后遗症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗过程中及治疗后不良反应、后遗症发生率的比较（n）

继发性颅内感染是重型颅脑损伤后常见并发症之一，其又称为中枢神经系统感染，主要因重型颅脑损伤颅内异物、颅底骨折以及手术医源性损伤导致细菌、真菌、病毒等病原微生物感染，最终导致继发性颅内感染的发生，尤其是合并颅内骨折的患者，临床重点警惕继发性化脓性脑膜脑炎的发生[4-5]。由于重型颅脑损伤患者自身免疫功能低下，同时颅脑外科手术医源性创伤较大、术野暴露时间较长，均为脑脊液感染细菌、真菌、病毒等病原微生物提供良好条件，而患者一旦发生继发性颅内感染，则往往病情进展迅速，若不及时治疗干预或治疗防范不恰当可直接威胁患者生命安全[6]。

静脉全身应用抗生素是目前临床治疗颅内感染的常用手段，但受血脑屏障、耐药菌株等因素的影响，静脉抗生素应用对颅内感染控制效果并不理想，患者往往需大剂量应用抗生素，虽然可在一定程度上提升感染控制效果，但大剂量抗生素的应用导致的耐药菌株产生、用药安全性降低以及高额治疗费用仍不容忽视[7-9]。本研究结果显示，采用鞘内注射抗生素的观察组患者治疗总有效率高于对照组，退热时间、白细胞恢复正常时间、治愈时间、治疗总费用低于对照组，治疗7 d 后观察组HMGB-1、RAGE 指标低于对照组，同时观察组不良反应及后遗症发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示鞘内注射抗生素用于治疗重型颅脑损伤继发颅内感染疗效与安全性均优于传统静脉全身用药[10]。通过进一步回顾分析可知，美罗培南与万古霉素均为临床常用的抗菌药物之一，其中万古霉素为糖肽类抗生素，其对化脓性链球菌、金葡菌、肺炎链球菌等均具有较高的抗菌活性与敏感性，并且万古霉素能够渗入脑脊液发挥抗菌效应，因此万古霉素为临床常用的治疗颅内感染抗生素[11]。而美罗培南则为人工碳青霉烯类抗生素，对革兰阴性菌、阳性菌均具有较强的敏感性，且不易产生交叉耐药性，因此也常用于颅内感染的临床治疗[12-13]。有研究表明抗生素若在脑脊液中的抗菌药物浓度达到有效杀菌浓度的10 倍以上则抗菌效果较好，而经口或静脉给药时受血脑屏障的影响，脑脊液中往往抗菌药物浓度较低，无法形成有效的感染控制效果[14]。而采用腰椎穿刺注射抗菌药物的方法则可避过血脑屏障直接注入蛛网膜下腔，脑脊液内局部血药浓度较高，起效速度较快且抗菌效果较好，无需静脉应用大剂量抗生素，有效降低不良反应、并发症的发生，并可缩短抗生素治疗时间，极大程度降低住院治疗费用，减轻患者经济及精神方面的双重负担[15-19]。并且治疗时采用鞘内给药的方法，需要应用无菌氯化钠溶液进行反复冲洗蛛网膜下腔，可有效清除患者术后黏稠的脑脊液，对促进引流、清除脑脊液细菌滋养环境以及坏死脑组织具有一定作用，有利于减轻颅内感染，并且通过鞘内注射能够观察脑脊液颜色的变化，对掌握患者病情动态变化也具有一定的临床意义[20]。

综上所述，鞘内注射抗生素治疗重型颅脑损伤继发颅内感染可有效、快速控制患者感染病情，临床疗效更为显著，且治疗后不良反应以及后遗症发生风险更低，具有临床应用及推广价值。

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Clinical effects of intrathecal injection and intravenous drip of antibiotics in the treatment of secondary intracranial infection after severe craniocerebral injury

LYU Zhi-gui1 LIN Xian-jie2
1.Intensive Care Medicine,Zhongshan Torch Development Zone Hospital,Guangdong Province,Zhongshan 528437,China;2.Department of Critical Care Medicine,Dongfeng People′s Hospital,Guangdong Province,Zhongshan 528425,China

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of intrathecal injection and intravenous drip of antibiotics in the treatment of secondary intracranial infection after severe craniocerebral injury.Methods A total of 120 patients with severe craniocerebral injury secondary intracranial infection admitted to Zhongshan Torch Development Zone Hospital were selected as the research objects.They were divided into observation group and control group by random number table method,with 60 cases in each group.The control group was given systemic intravenous drip of vancomycin and meropenem on the basis of conventional treatment,while the observation group was given intrathecal injection of vancomycin and meropenem on the basis of conventional treatment.The clinical therapeutic effect,prognosis and safety of the two groups were compared.Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group,the time of fever reduction,white blood cell return to normal and cure time were shorter than that of the control group,and the total cost of treatment was lower than that of the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Before treatment,there were no significant differences in the indexes of high mobility group protein-1(HMGB-1)and receptor for advanced glycation end products(RAGE)in cerebrospinal fluid of the two groups(P＞0.05),the HMGB-1 and RAGE indexes of the observation group were lower than those of the control group after 7 days of treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).The incidence of adverse reactions and sequelae in observation group was lower than that in control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Intrasheath injection of antibiotics in the treatment of intracranial infection secondary to severe craniocerebral injury can effectively and quickly control the patient′s infection condition,with more significant clinical efficacy and lower risk of adverse reactions and sequelae after treatment,which has clinical application and promotion value.

[Key words]Intrathecal injection;Systemic intravenous drip;Antibiotic therapy;Severe craniocerebral injury;Clinical efficacy;Adverse reaction;Sequela

[作者简介]吕智贵（1987-），男，广西玉林人，主治医师，主要从事重症医学研究工作

（收稿日期：2020-11-24）