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系统性红斑狼疮（SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫性疾病，临床常存在多系统受累表现，主要好发于育龄期女性，是易感基因与环境因素相互作用的结果，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。在无进展性肾功能不全（血清肌酐清除率低于50 mL/min），且半年内未使用细胞毒药物治疗（如环磷酰胺）的情况下，患者生育能力得以保留，故SLE 患者妊娠越来越广泛[1]。虽然在大多数情况下可以实现活产，但SLE患者妊娠仍是高危妊娠；当有狼疮性肾炎、抗磷脂综合征等合并症时，产科并发症的风险更高，在妊娠期需严密监测[2-4]。本文对国内外的相关文献进行分析，从妊娠与SLE 关系、SLE 患者在围生期的重点观察指标、治疗进展以及母亲疾病对后代的影响等方面进行阐述。

1 妊娠对SLE 的影响

SLE 患者易受多种因素影响而出现复发甚至死亡等严重并发症，对SLE 活动的评估主要使用系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、狼疮活动度指数（LAI）和大不列颠爱尔兰狼疮评估组指数（BILAG）等[5]；当SLEDAI＜4 分时，狼疮处于稳定期或者缓解期；当SLEDAI 在4～9 分时，提示轻度活跃，只出现关节痛、皮肤红斑等轻微表现，不需要改变药物剂量；当SLEDAI 在10～14 分时，提示中度活跃，出现血清学异常或需要增加皮质类固醇用量的临床表现；当SLEDAI＞14 分时，表示重度活跃，尤其累及肾脏或出现狼疮脑病时，需要激素冲击治疗或者口服大剂量糖皮质激素，必要时加用硫唑嘌呤、环孢素或者他克莫司、丙种球蛋白、血浆置换等[6-7]。长期临床试验发现，在怀孕前至少6 个月病情处于缓解的女性中，有7%～33%的人可能在怀孕期间出现复发，与非妊娠的SLE女性一致；反之，在妊娠前6 个月SLE 处于活动期的，SLE 的复发率达到60%[8]。SLE 患者在妊娠期间狼疮复发主要与孕前6 个月SLE 是否活动和肾脏受累有关，如果孕前6 个月SLEDAI＞6 分，狼疮复发的比例增加7 倍[9]。故SLE 母亲需在病情稳定期才可考虑妊娠。

2 SLE 对母亲的影响

在过去是不鼓励SLE 患者妊娠的，由于妊娠期间经常报告不良的产科结果，因此建议终止妊娠。尽管在过去30年里SLE 的诊治有了很大改善，SLE 患者妊娠的成功率与之前相比大大提高，但SLE 患者妊娠期、围生期出现的产科和新生儿并发症发生率高于普通人群。当SLE 患者妊娠时，尤其是病情处于活动期或累及肾脏时，服用大剂量的糖皮质激素及免疫抑制剂、蛋白尿定量＞5 g/24 h、血压控制欠佳均会导致妊娠不良结局[10]；疾病复发、肾损伤、子痫前期、子痫、药物不良反应等发生率也显著高于普通女性[11]。Smyth等[12]分析了1842 例SLE 患者共2751 次妊娠结局，母亲的并发症主要包括狼疮复发25.6%、高血压16.3%、狼疮性肾炎16.1%、先兆子痫7.6%及子痫0.8%，SLE患者疾病的复发及其他并发症严重影响生活质量，故需对SLE 患者的妊娠时机给予合理的建议以及妊娠后进行密切随访[13]。狼疮妊娠出现血栓、感染、血细胞减少、输血的比例增高3～8 倍，SLE 患者妊娠相关并发症发生率显著升高，是正常女性2～4 倍[13-14]。研究报道，狼疮妊娠相关死亡率为普通人群妊娠20 倍，死亡率达0.32%，孕产妇死亡是由于机会性感染、败血症、狼疮性肾炎等，怀孕可能会增加SLE 的复发和对肾脏有不良反应，有可能导致肾功能进展为终末期肾病[12-13]。

3 SLE 对后代的影响

SLE 患者子代的结局可能出现足月、早产、流产、死胎、低体质量儿、胎儿宫内窘迫、新生儿狼疮等，儿童时期可能出现智力正常、语言迟缓、学习障碍、自闭症等表现[3-4]。1960～2000年胎儿丢失率从40%降至17%，尽管SLE 患者妊娠丢失较前大大降低，但胎儿及新生儿的结局仍需加强管理[15]。有报道指出，后代出现上述并发症与母亲狼疮活动、高血压、狼疮性肾炎、低补体、抗双链DNA 抗体、蛋白尿、抗磷脂抗体（aPL）阳性等相关[16]。Chen 等[3]探讨SLE 妊娠的结局，其中胎儿结局包括死产（4.23%）、1 min 阿普加评分＜7 分（10.7%）、低出生体重儿（34.6%）、宫内发育迟缓（9.91%）、早产（23.7%），其中胎儿出现宫内窘迫、早产的风险比普通人高4.22 倍，新生儿出生约早2.1周，当出现胎儿宫内窘迫或先兆子痫时，死产发生率会增高4.3～8.2 倍。Lazzaroni 等[17]指出当母亲患有狼疮性肾炎或继发抗磷脂综合征时，会有更高的母儿并发症（如流产、早产、死胎等）发生率，若母亲抗Ro/SSA 或抗La/SSB 抗体阳性时，会增加子代患新生儿狼疮的风险。新生儿狼疮（NLE）是一种由母体的抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB 抗体通过胎盘传到胎儿导致的被动获得性自身免疫性疾病，NLE 临床表现多样，如无症状的肝功能损坏、细胞减少和中枢神经系统受累。皮疹最常见于出生后4～6 周，表现为位于头颈部、躯干、四肢、好发于眶周的环形红斑，通常在6 个月左右自行缓解[18]。NLE 最严重的形式是心脏出现先天性心脏传导阻滞（CHB），如果母亲抗Ro/SSA 和（或）抗La/SSB 抗体阳性，就有1%～2%的新生儿出现CHB；如果母亲已经生育一个CHB 孩子，则再次生育发生CHB的风险增加至15%～20%；如果已经生育两个CHB 的孩子，则下一次生育CHB 孩子的风险达50%[19-20]。体外研究表明，当SLE 患者怀孕时，如果SLE 患者抗Ro/SSA 和（或）抗La/SSB 抗体阳性，胎儿心脏细胞容易发生凋亡，抗Ro/SSA 和（或）抗La/SSB 抗原在心脏细胞表面表达，相应的抗体与抗原结合导致炎症性损伤，可出现房室结及周围组织纤维化、窦房结传导阻滞等病变[21]。Izmirly 等[22]回顾性分析了325 例母亲抗Ro/SSA 和（或）抗La/SSB 抗体阳性的新生儿狼疮，21 例（6.5%）为二度心脏传导阻滞，257 例（79.1%）为三度心脏传导阻滞，34 例（10.5%）出现二度和三度心脏传导阻滞，新生儿狼疮的母亲中，血清抗Ro/SSA 抗体阳性率达100%，抗Ro/SSA 抗体及抗La/SSB 抗体阳性占64.3%。CHB 的发生一般与抗SSA 抗体的滴度有关，若滴度过低，心脏的相关并发症亦不会出现，Jaeggi[23]等指出所有心脏并发症均与中度以上（＞50 U/mL）母体抗Ro/SSA 抗体水平有关，低滴度的发生率为0%，由于胎心的易感期为妊娠的16～24 周，抗Ro/SSA 抗体阳性的母亲建议在16～24 周之间每周进行胎儿超声心动图检查；如果曾生育过有心脏传导阻滞的孩子，建议胎儿超声心动图检查直到32 周；全球CHB 死亡率为17.5%～20%，安装起搏器率为64%～70%[22，24]。

SLE 患者所生子代出生时可能未见异常，但据报道，其后代到学龄期可能会出现学习障碍、言语迟缓、早熟、自闭症、多动症等。目前对SLE 患者子代长期健康的报道尚缺乏，Mekinian 等[25]在一项前瞻性研究中对抗磷脂综合征（APS）母亲的子代进行为期5年的随访，记录134 名儿童的体格检查、生长发育、神经系统发育情况及筛查是否患APS，结果显示所有儿童未出现自身免疫性疾病，但4 名儿童出现自闭症、多动症、语言、进食障碍、肌张力减退伴运动迟缓等症状，原因可能与胎儿早产、低出生体重、抗磷脂抗体阳性有关。对SLE 后代的发育、认知、精神心理及运动等进行分析，SLE 子代与非SLE 子代对比，其中前者学习障碍发生率为21.4%～26.0%，阅读问题发生率为14.3%～21.6%，且以男孩为主，自闭症患病率是普通儿童的2 倍，语言障碍患病率是正普通儿童的2～3倍；但是SLE 子代的智力、运动能力、心肺功能未受到影响；SLE 患者的子代出现上述问题可能与抗Ro/SSA抗体、抗磷脂抗体、抗-dsDNA 抗体阳性及母亲的疾病复发、药物使用、早产、低出生体重有关[4，26]。目前对SLE 子代的研究尚少，在未来的研究进展中，通过对SLE 患者子代健康状况的随访，需要一个大规模的、前瞻性研究进一步分析。

4 妊娠期狼疮的治疗

如何在不伤害胎儿的前提下选择合适的药物治疗狼疮患者，是妊娠期狼疮患者管理中最关键的问题之一。妊娠期间需使用糖皮质激素，主要是非含氟糖皮质激素，由于胎盘产生11β-去羟酶可以将泼尼松氧化成无活性的11-酮基，只有不到10%的药物到达胎盘，故能避免药物对胎儿的影响；同样，如果SLE子代出现早产征象，可使用含氟激素，如地塞米松或倍他米松来促进胎肺成熟；在妊娠期间若使用高剂量的糖皮质激素，会增加糖尿病、高血压、子痫前期以及胎膜早破等风险[27]。抗疟药在SLE 中具有多种益处，可减少疾病活动、早产、新生儿狼疮等，妊娠期间可全程使用，尤其是抗Ro/SSA 抗体或者抗La/SSB 抗体阳性的SLE 患者，为避免新生儿狼疮，需坚持服用，若随意停用抗疟药会增加疾病复发及新生儿狼疮的风险[28]。大多数免疫抑制剂在妊娠前3 个月至妊娠期应用均可能影响胎儿的生长发育，环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特需停用半年以上，吗替麦考酚酯停用6 周以上，因以上药物具有致畸性甚至导致不孕；但目前认为硫唑嘌呤、钙调蛋白酶抑制剂（如他克莫司和环孢素）对妊娠影响较小，必要时可使用[29-30]。目前生物制剂在SLE 患者中使用逐步增加，用于临床和临床试验治疗SLE 的生物制剂主要有贝利木单抗和利妥昔单抗，这些药物能否用于SLE 妊娠尚缺少数据，在孕前半年内应停药[30]。当SLE 患者aPL 阳性或者伴有APS 时，因会引起血栓形成或者流产等严重并发症，注意预防抗凝治疗，华法林具有致畸性，在妊娠中一般禁用，在孕期及哺乳期可以使用低分子肝素与小剂量阿司匹林，因其不能透过胎盘屏障，可降低妊娠失败及血栓的风险[31-32]。低剂量阿司匹林应在整个孕期使用，以避免先兆子痫、早产、胎儿宫内窘迫等其他严重并发症[33]。若SLE 患者妊娠合并子痫前期，为避免严重并发症，患者的血压应严格控制在140/90 mmHg以下，可选用的药物有甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平等，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）类药物禁用，因其对胚胎发育具有致畸性[34-35]。

5 SLE 的产后管理及子代的健康状况

5.1 产后管理

SLE 患者产后是否进行母乳喂养需要慎重考虑，Noviani 等[36]对SLE 患者的母乳喂养进行回顾性分析，母乳喂养受影响因素较多，主要包括SLE 疾病是否活跃、药物使用、母亲的意愿、产奶量、经济水平等因素的影响，一般来说，大部分母亲产后均会考虑母乳喂养。若SLE 母亲产后病情平稳、未使用免疫抑制剂可予母乳喂养；大多数治疗SLE 的相关药物分泌到母乳的含量较低，若产后病情活动，若服用药物如羟氯喹、小剂量糖皮质激素、非甾体抗炎药、华法林、低分子肝素、硫唑嘌呤等，也可考虑母乳喂养；服用环磷酰胺则不推荐母乳喂养，因其可分泌至母乳，抑制婴儿造血功能，具有潜在致癌作用；甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯等对婴儿的影响尚未达成共识，应避免哺乳；利妥昔单抗、贝利单抗等生物制剂是否转至乳汁暂未明，应避免母乳喂养[29]。SLE 患者产后（6 个月）仍属于狼疮复发的高危时期，因哺乳期母亲体内雌激素及孕激素水平较高，可能出现病情加重，产褥期也是静脉血栓栓塞风险增加的时期，由于产科或其他原因（包括年龄、体重指数、产次、aPL、剖宫产、产后出血等）有血栓形成倾向，接受产前低分子肝素治疗的妇女应在产后6 周内继续使用[6，37]。另外，产后避孕对SLE 患者尤为重要，目前适合SLE 患者的避孕措施主要包括含激素的避孕药和宫内放节育器，一般建议采取工具避孕，其避孕的成功率达98%以上，但有出血、感染等风险[38-39]。含激素（尤其是雌激素）的避孕药有增加妇女的静脉血栓栓塞的风险，因此禁止使用于抗磷脂抗体阳性或者抗磷脂综合征、中至重度SLE 活跃、高血压、吸烟、肥胖、既往有深静脉血栓形成的患者[34，39]。

5.2 子代的健康管理

SLE 和APS 患者所生的孩子可能出现学习障碍、言语迟缓等问题，但SLE 患者的早产率较高，且出现学习障碍的孩子一般是早产儿，故目前不能肯定SLE患者的子代出现学习障碍是由于母亲疾病或早产引起。建议SLE 子代在学龄期进行体格检查：包括生命体征、体重、身高、头围、胸围和全身各系统体格检查；智力检查：主要测试小儿的个人-社会适应、精细动作、语言和动作等方面能力。

6 小结

综上所述，SLE 的妊娠越来越普遍，尽管妊娠的成功率增加了，但孕产妇疾病复发率、死亡率和婴儿死亡率、新生儿狼疮等的风险仍然较高，故需高度强调孕前咨询的重要性。孕前咨询包括SLE 妇女过去及半年内疾病活动情况：有无器官损害（特别是肾脏、肺、心脏等），用药史，个人史（有无吸烟、喝酒等），产科病史（包括孕次、妊娠结局等），有无合并糖尿病、高血压等病史；同时需有近期的体查结果（包括血压、血常规、尿常规、肝肾功能、白蛋白、尿蛋白、尿蛋白肌酐比等）；一般SLE 患者应在疾病处于缓解期6 个月以上、停用致畸药物至少半年、口服泼尼松剂量低于15 mg/d，没有中枢神经系统、肾脏或者其他脏器严重损害，备孕的SLE 妇女最好进行一组完整的自身抗体检测下再考虑妊娠。SLE 患者后代的总体健康需要多学科专家（风湿病学家、儿科医生、心理学家、神经精神病学家等）合作，提高儿童发育阶段的生活质量[12，34]。

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