Article Info

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要分为两种，一种是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）而另一种被称作为克罗恩病（Crohn′s disease，CD）。不论是UC 还是CD，溃疡都集中表现在肠道中，而且导致肠道内部发病，但是发病原因至今还尚不明确。患者患上溃疡之后有着一致的病发症，常常是腹泻不止，或者以腹痛的形式传递给人体，更有甚者可能在溃疡溃烂的过程中产生血便，此外因为血便的产生，导致激发人体免疫功能，但是人体免疫不足以抵御这种溃疡溃烂肠疾病，身体免疫带来人体最直接的反应就是发烧，还有很多其他反应，例如因腹痛导致的食欲减退、因腹泻导致的营养摄入不均衡、因吸收不全面导致的人体营养失衡，有的还会引起血便，失血过多也可能导致出现贫血症状，而就发病的生理部位来说主要是出现在直肠、结肠和回肠[1]。

IBD 患病在发病和治疗过程中，都有着一个类似的现象，那就是疾病的感染和发作的过程都非常缓慢，常常有着很长的周期。而且这种溃疡性疾病常常跟人们所处的环境有着直接关系。现在医院中绝大多数的溃疡患者在医学领域中常常认为是遗传、环境和肠道内部生态环境失衡导致的炎症[2]，是由于多种多样的微生物混居在人体肠道内部，导致肠道中衍生出大量的微生物。根据目前对于流行病学的证据以及相关研究结果，对于在肠道的微生物群来说，它们的调节异常，也称为生态失调，有可能会导致肠道发生疾病，这是在IBD 炎症的病程不断发展迁延过程中的一个非常关键的角色[3]。另外，在对结直肠癌患者的肿瘤组织内微生物组的研究中发现，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）含量与患者生存率的相关性较大，提示Fn 和SA 感染可能为IBD 的危险因素之一，本文针对Fn 和SA 与IBD 的相关性进行总结，现阐述如下。

1 Fn 在IBD 发病过程中的作用

1.1 Fn 在人体中的主要影响

Fn 是一种属于拟杆菌科梭杆菌属的一种革兰氏阴性杆菌，专性厌氧，无芽孢，不具备运动能力[4]。目前有相关研究报道，Fn 可能会造成肠上皮黏液素的分泌系统发生紊乱，进而会使得肠粘膜的保护屏障被破坏，与此同时，巨噬细胞会受到不同Toll 样受体的诱导，进一步导致分泌促炎细胞因子，造成防御机制受到损伤，也能够刺激细胞产生趋化因子，招募免疫细胞，最后产生炎症反应[5]。Fn 作为一种不可忽视的牙周致病菌，其内毒素可作用于机体免疫系统，易与多种微生物黏附共聚，不过目前在因Fn 感染所致的牙周炎治疗中，抗菌素光动力疗法（aPDT）具有良好的抑菌效果。但因Fn 不止存在于口腔中，这种治疗方法的应用条件也限制了消化道内Fn 的抑菌治疗。此外，近年来的研究结果表明，Fn 的黏附侵袭性与口腔疾病[6]、结直肠癌[7]、不良妊娠结局[8]、阿尔茨海默病[9]也有密切的关系。另外，值得关注的是Fn 的黏附蛋白Fad A 和Fap2 能诱导并促进IBD 和结直肠癌的发生和发展。有研究证明，Fn 的黏附作用是建立感染的重要环节之一[6]。黏附素Fad A 是侵袭性Fn 中检测出的一种毒力因子，在Fn 中高度保守，一般由两种形式存在，分别为：由129 个氨基酸（aa）残基组成的分泌非完整型pre-Fad A 和由111 个氨基酸残基组成的成熟Fad A[10]。在以一定比例混合mFad A 与pre-Fad A时，会观察到上皮细胞与mFad A 的结合现象。因Fad A是口腔Fn 的特异性黏附素，牙周可疑致病菌Fn 很可能是将牙周病与结肠癌连接的关键纽带[10]，这不仅提示人们尤其是患者要注意口腔卫生，更是对未来研究Fn 在消化道中相关疾病的作用提供了新思路。

1.2 Fn 及IBD 的相关实验结果

同济大学附属医院消化内科研究人员为探求肠道细菌感染与IBD 的相关性，研究其在健康者和IBD患者中的表达差异，进行实验，结果显示，IBD 患者肠道细菌的感染率显著高于健康者[11]。对患者肠道细菌情况调查的实验结果显示，人体内部保持着正常的稳态环境，如果能够保证人体的各项身体机制，那就必须在人体内部保持正常的相互稳态作用。在正常情况下300 多种细菌共同在人体肠道内部无时无刻发生着各种反应，不仅保持着肠道内部的生态环境，而且控制着人体众多激素的调试。一旦内部出现了失调的可能，或者因为细菌和生物入侵的环境让身体内部的机制失衡，导致出现肠道内部的不良反应，将最终使得炎症堆积成为溃疡等炎症疾病[11]。Habashneh 等[12]在国外的一个实验中，对160 例溃疡性患者进行了实验，实验选取了100 名正常群体作为对照，对人们的牙周作出相应的检查，对研究对象牙周的情况和溃疡患者的情况进行比较，最终发现溃疡性患者患牙周炎的风险要远远高于普通人。Strauss 等[13]在国外也做了类似的实验，他在调查对象的选取过程中也选择把溃疡性患者跟身体正常的人群进行比较，通过数据来检验IBD 患者肠道内部的细菌数据是否异于常人，从检查过程中选用梭杆菌选择性平板，并用PCR 技术对细菌进行处理，增殖过程汇总数据，IBD 患者和正常人体肠道组织中的上皮细胞Caco-2 的侵袭性实验结果表明：从细菌分离出现的上皮细胞中可以看出分离出来的物质要高于正常人体内的细菌，也就是说，IBD患者肠道内部的炎症要更明显一些，在后两者中分离出的Fn 侵袭能力比较，虽然差异无统计学意义，但仍呈现上升趋势。另外有一项研究结果表明，Fn 丰度在炎性肠病患者的肠黏膜组织中明显增高，且与临床活动性呈正相关性，而体外细胞实验则证实，Fn 处理对ZO-1 和occludin 水平下调的影响呈时间依赖性，进一步证明Fn 感染对肠屏障的损伤作用[14]。提示Fn 促进炎症细胞的发生发展，在消化道内Fn 的聚集程度与IBD 的相关性尤为显著，且其感染率上升也与IBD病情的进展息息相关。此外，因Fn 有很强的侵袭性，在其感染Caco-2 细胞后，肠上皮细胞的促炎细胞因子水平升高，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），因此认为Fn 可能参与诱导细胞凋亡的过程。

2 SA 在IBD 发病过程中的作用

2.1 SA 在疾病中的影响

SA 是一种在临床实践过程中比较常见的致病菌，它能够造成局部化脓感染，同样也有可能会导致肺炎、心包炎、伪膜性肠炎等疾病的产生，严重者甚至会造成败血症、脓毒症等，发生全身的感染[15]。SA 也是一种具有多样性的致病菌，一般是会选择寄生到人体的表面，它的致病性成因是通过利用分泌毒素、黏附素、胞外酶等物质，对正常的组织进行摧毁并侵入而引起[16]。它能分泌多种毒素及毒力因子，包括中毒性休克毒素-1、凝集因子A、表皮剥脱素、杀白细胞毒素、SEs 和一种黏附到基质上形成的生物膜。其中，SEs 是一种外毒素，不仅有耐热性，还属于超抗原，造成肠道外感染的可能性极大，甚至损伤全身的各个组织和器官，严重者甚至还会危及患者生命。在SA 导致疾病的过程当中，其严重程度是与人体自身所存在的免疫系统有很大联系的。人体抵抗外来病菌的第一道防线是天然免疫系统，当人体感染SA 的时候，天然免疫系统能够发挥非常大的作用。在天然免疫系统中它所产生的免疫细胞会自动激活，溶蚀会分泌出很多种趋化因子、促炎因子，这些因子能够激活身体中的单核巨噬细胞系统，进而能够诱发产生特异性免疫反应等[17-18]。与此同时，要注意到的是人肠道上皮是身体当中非常重要的一道屏障，同时也是非常重要的一个用于免疫系统工作的器官。如果身体当中免疫系统正常，那么肠道上皮屏障就能够组织肠道内当中的细菌，进而影响肠系膜淋巴结或者是身体中在肠道外部的组织器官[19]。但是如果身体的机能发生紊乱，可能会导致滋生肠道内部的细菌，这些滋生的细菌会穿过屏障进入淋巴组织以及其他的器官，这样就会引发感染[20-21]。如果患者的肝肾功能并不良好，极有可能会产生继发性腹腔感染，将给肝硬化、重症肝炎、肾炎等基础疾病的治疗带来不小的困难。

2.2 肠道细菌感染与IBD 的关系

近几年有相关报道表明[22]，IBD 的发生、发展的始动和延续可能是因为肠道细菌的感染。故针对IBD 患者肠道细菌感染的种类，已有研究人员[23]将健康者肠道细菌移植入IBD 患者肠道进行治疗并取得可观的治疗效果，这也为临床治疗提供了新的方案。该方案至关重要的前提是明确IBD 患者肠道中诱发炎症反应的菌种类型，也就是说，需要对那些比较常见的条件致病菌（例如肠球菌、大肠埃希菌等）的研究报道比较多[24]。但是，在实际肠道菌群与IBD 的相关研究中，对SA 等较常见的致病菌研究却相对较少。河南省电力医院检验科展开了对比实验[24]，收集了2014年6月～2015年6月住院的106 例IBD 患者作为观察组，并选择同期健康体检的100 例健康者作为对照组，按照Mayo 指数将观察组可分为症状缓解、轻度活动、中度活动和重度活动组，以双抗体夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法为检测肠道细菌SA 等的关键环节，所有受试者均将采用该方法，计算感染率来进行统计学分析。结果显示，观察组患者的SA 等感染率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明肠道细菌感染可能是诱发IBD 的重要因素。这与同济大学附属医院消化内科研究人员的研究[12]结果显示的IBD患者肠道细菌的感染率显著高于健康者的研究结果是相符合的。即随肠道细菌感染率的增加，IBD 患者的病情逐渐加重，肠道细菌感染与IBD 病情的进展息息相关，但在IBD 初期，细菌感染率的升高并不明显[25]。这与张艳丽等[26]研究的结果是一致的，在进行对IBD患者的肠道菌群的变化和炎症因子的相关性检验后，发现健康组以及缓解组受试者体内大肠杆菌、肠球菌的数量远远低于活动组的IBD 患者，而那些中重度活动组的感染率高于轻度和缓解组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的CD 组和UC 组两组的SA 感染率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，发现肠道细菌感染诱发IBD 的机制可能与以下两种因素有关：①各致病菌所分泌的免疫抑制性蛋白易导致肠黏膜免疫机制失调，造成肠黏膜上皮细胞的防御功能骤减，加之某些致病菌的过度生长，易造成肠上皮细胞代谢紊乱，进而损伤上皮细胞，引起肠道炎症反应[27]；②机体肠道内的致病菌增多还会通过降低肠黏膜的完整性来诱发相关肠道疾病，即因SA 等菌的感染率升高，其分泌的肠毒素总量亦高，将引起肠上皮通透性增强，继而产生大量促炎症细胞因子，这会为IBD的感染发病形成重要的基础与前提[28]。可见，肠道细菌感染可能是诱发IBD 的重要因素，甚至IBD 病情的进展与走向可由SA 等感染率升高所引导，可能作为辅助因素使病情加重或恶化。

3 展望

目前对Fn 及SA 的研究还存在很多不足之处，现阶段研究者们仍要全面探求研究其生物特性及致病机理，确定这两种菌与IBD 的关系。因此，笔者认为从以下几个方面着手研究将会更有益于研究者们深入了解Fn 和SA：①寻找探究出对Fn 有特异性且仅针对肿瘤组织的窄谱抗生素，这也对临床应用具有不可估量的价值；②加强研究Fn 及与其存在共生关系的微生物，为口腔及肠道类疾病的诊断与治疗提供理论依据；③加强对SA 感染的治疗方案的探索，着力研究融合蛋白的工程。对于肠道内微生物的研究一直都是热门课题，针对于微生物组学、基因组学等研究的突破性进展也将推动人们对微生物和IBD 发病机制相关度的认识。而Fn 和SA 在肠道疾病中抑或扮演着重要的角色，深入研究其致病机制、诊断治疗方法，对人类生命健康有着深远的影响和意义。

希望在日益冗杂的IBD 研究发展中多一些新血液，例如借鉴国外医护人员对IBD 患者的延护工作[29]，根据IBD 患者在患病时发生的病状进行相应的食疗，不仅是主治医生和护士，还有营养师和患者康复治疗师都将对患者能进行一个良好的干预，这对IBD 患者的治疗而言也是一个福音。既注重Fn 和SA 的相关研究，又要呼吁生命健康问题，防范于未然，提高医疗诊治水平，减轻患病人数才是重中之重。

[参考文献]

[1]沈通一，姬彦彬.炎症性肠病微生态和免疫治疗临床进展[J].中国实用外科杂志，2017，37（3）：309-312.

[2]Hillman ET，Lu H，Yao T，et al.Microbial ecology along the gastrointestinal tract[J].Microbes Environ，2017，32（4）：300-313.

[3]Liang J，Sha SM，Wu KC.Role of the intestinal microbiota and fecal transplantation in inflammatory bowel diseases[J].J Dig Dis，2014，15（12）：641-646.

[4]Strauss J，White A，Ambrose C，et al.Phenotypic and genotypic analyses of clinical Fusobacterium nucleatum and Fusobacterium periodonticum isolates from the human gut[J].Anaerobe，2008，14（6）：301-309.

[5]Ghosh SK，Gupta S，Jiang B，et al.Fusobacterium nucleatum and human β-defensins modulate the release of antimicrobial chemokine CCL20/macrophage inflammatory protein 3α[J].Infect Immun，2011，79（11）：4578-4587.

[6]王倩婷，吴武超，吴亚菲.具核梭杆菌Fad A 黏附素的研究进展[J].中华口腔医学杂志，2014，49（12）：770-773.

[7]程玉，潭诗云，李明，等.具核梭杆菌与结直肠癌相关性的研究进展[J].中国医药导报，2020，17（3）：36-39.

[8]Han YW，Shen T，Chung P，et al.Uncultivated bacteria as etiologic agents of intra-amniotic inflammation leading to preterm birth[J].J Clin Microbi，2009，47（1）：38-47.

[9]Sparks Stein P，Steffen MJ，Smith C，et al.Serum antibodies to periodontal pathogens are a risk factor for Alzheimer′s disease[J].Alzheimers Dement，2012，8（3）：196-203.

[10]Han YW，Ikegami A，Rajanna C，et al.Identification and Characterization of a Novel Adhesin Unique to Oral Fusobacteria[J].J Bacteriol，2005，187（15）：5330-5340.

[11]邱骅婧，刘占举.肠道细菌感染与炎症性肠病的关系[J].同济大学学报（医学版），2014，35（4）：67-70，79.

[12]Habashneh RA，Khader YS，Alhumouz MK，et al.The association between inflammatory bowel disease and periodontitis among Jordanians：a case-control study[J].J Periodontal Res，2012，47（3）：293-298.

[13]Strauss J，Kaplan GG，Beck PL，et al.Invasive potential of gut mucosa-derived Fusobacterium nucleatum positively correlates with IBD status of the host[J].Inflamm Bowel Dis，2011，17（9）：1971-1978.

[14]Cao P，Chen Y，Chen Y，et al.Fusobacterium nucleatum Activates Endoplasmic Reticulum Stress to Promote Crohn′s Disease Development via the Upregulation of CARD3 Expression[J].Front Pharmacol，2020，11：106.

[15]Lowy FD.Staphylococcus aureus infections[J].N Engl J Med，1998，339（8）：520-532.

[16]Cheung AL，Zhang G.Global regulation of virulence determi-nants in Staphylococcus aureus by the SarA protein family[J].Front Biosci，2002，（7）：1825-1842.

[17]Liu X，Chauhan VS，Marriott I.NOD2 contributes to the in-flammatory responses of primary murine microglia and astro-cytes to Staphylococcus aureus[J].Neurosci Lett，2010，474（2）：93-98.

[18]Volz T，Nega M，Buschmann J，et al.Natural Staphylococcus aureus-derived peptid oglycan fragments activate NOD2 and act as potent costimulators of the innate immune system ex-clusively in the presence of TLR signals[J].FASEB J，2010，24（10）：4089-4102.

[19]Berg RD，Garlington AW.Translocation of certain indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph nodes and other organs in a gnotobiotic mouse model[J].Infect Immun，1979，23（2）：403-411.

[20]Tsianos EV，Katsanos K.Do we really understand what the immunological disturbances in inflammatory bowel disease mean?[J].World J Gastroenterol，2009，15（5）：521-525.

[21]Kohler JE，Zaborina O，Wu L，et al.Components of intestinal epithelial hypoxia activate the virulence circuitry of Pseudo-monas[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2005，288（5）：G1048-G1054.

[22]陈小林，任宏宇.肠道微生物群组与肠道免疫的关系[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（11）：1245-1248.

[23]杨雪华，俞丽娟，刘占举.健康者肠道细菌移植治疗炎症性肠病的应用前景[J].医学与哲学，2013，34（8）：16-19.

[24]翟华珍，周有连.炎症性肠病患者肠道菌群变化及其与炎性指标的关系[J].实用临床医药杂志，2014，18（21）：43-46.

[25]梁丽丽.肠道细菌感染与炎症性肠病的关系研究[J].实验检验医师杂志，2016，8（2）：1674-7151.

[26]张艳丽，刘新风，于秀娟，等.炎症性肠病患者肠道菌群变化及其与炎性因子的相关性[J].山东医药，2015，9（10）：79-80.

[27]涂梦莹，宋丽君.炎症性肠病的诊断和治疗进展[J].实用儿科临床杂志，2012，27（7）：552-556.

[28]何晓生，陈泽贤，兰平.炎症性肠病癌变研究进展[J].中国实用外科杂志，2013，33（7）：604-606.

[29]许珊珊，戴新娟.症性肠病患者延续护理的研究进展[J].中华护理杂志，2017，52（7）：879-882.