急性白血病是一种常见恶性血液性疾病，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的类型，该病的发病原因与患儿的机体免疫功能紊乱有一定的关系，ALL 患儿伴不同程度的免疫功能低下，而化疗加重了此种状态，强烈化疗易产生骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞异常[1]。目前，临床常采用化疗方案治疗ALL。化疗不仅对肿瘤细胞产生细胞毒性，还抑制正常细胞的生长，出现骨髓抑制，使全血细胞减少，致使机体免疫功能发生缺陷，增加患儿感染率[2]。化疗后骨髓抑制期，患儿由于免疫功能低下，易发生严重感染，增加家庭的经济负担，同时提高患儿的死亡率。分析儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的影响因素十分必要。鉴于此，本研究探讨儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的危险因素，现报道如下。

回顾性分析2017年1月～2020年1月中山大学附属中山医院收治的90例ALL 初发儿童作为研究对象，并依据化疗后骨髓抑制期是否发生感染分为感染组（n=63）与非感染组（n=27），再根据化疗后骨髓抑制期是否发生重症感染分为重症感染组（n=24）和非重症感染组（n=39）。重症感染组中，男10例，女14例；年龄3～15岁，平均（10.25±3.61）岁；病程6～91 d，平均（60.27±7.82）d。非重症感染组中，男18例，女21例；年龄3～14岁，平均（10.21±3.60）岁；病程6～90 d，平均（59.85±7.74）d。非感染组中，男12例，女15例；年龄3～15岁，平均（10.26±3.64）岁；病程为6～92 d，平均（60.15±7.76）d。三组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，且患者及家属签署知情同意书。

纳入标准：①均经骨髓或病理检查确诊为急性白血病诊断标准者；②依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》[3]。排除标准：①合并脾功能亢进者；②合并严重心肝肺等功能障碍者；③已存在感染者；④合并精神障碍疾病者；⑤放疗者。

调查两组的基础信息：性别、年龄、融合基因、免疫分型、预防性抗生素使用、粒细胞缺乏时间、皮肤黏膜损害、中粒细胞计数和血红蛋白水平。

粒细胞缺乏以中性粒细胞的绝对值＜0.5×109/L作为标准，中性粒细胞＜0.1×109/L表示粒细胞严重缺乏[4]。

采用SPSS 20.0 统计学软件行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2 检验；采用Logistic回归法分析评价感染的危险因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

感染组的中性粒细胞缺乏时间长于非感染组，皮肤黏膜损害发生率高于非感染组，中粒细胞计数和血红蛋白水平低于非感染组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的性别、年龄、融合基因、免疫分型、预防性抗生素使用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 感染组与非感染组临床资料的比较[n（%）]

经单因素分析显示，重症感染组中性粒细胞缺乏时间长于非重症感染组，皮肤黏膜损害发生率高于非重症感染组，中粒细胞计数水平、血红蛋白水平低于非重症感染组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的性别、年龄、融合基因、免疫分型、预防性抗生素使用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的单因素分析[n（%）]

以化疗后骨髓抑制期重症感染与否作为因变量，以单因素分析中有统计学差异变量作为自变量，对其进行赋值后进行Logistic分析。经多因素Logistic回归分析显示，儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的危险因素为中粒细胞计数水平低、中性粒细胞缺乏时间长、皮肤黏膜损害发生率高、血红蛋白水平低（P＜0.05）（表3）。

表3 儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的多因素分析

儿童ALL 是一种常见的血液恶性肿瘤，目前临床治疗以化疗为主，随着化疗方案的更新，患儿的临床缓解率和生存率不断提高，但患儿化疗后易并发感染，当合并重症感染时会威胁患儿的生命健康[5-7]。由于白血病患儿自身免疫力较差，易导致免疫系统功能紊乱，化疗对体液免疫和细胞免疫造成损伤，导致患儿机体的抵抗力逐渐下降，增加患儿并发感染的风险，严重影响患儿的预后与生存[8-10]。由于长期化疗，ALL 患儿免疫功能受到严重破坏，其体内的免疫指标异于非感染者。研究显示，白血病化疗后重症感染的中性粒细胞水平低于非重症感染者[11]。因此，确定影响儿童ALL化疗后感染的危险因素，以预防骨髓抑制期感染的发生。

本研究结果显示，儿童ALL化疗后骨髓抑制期感染组中性粒细胞缺乏时间、皮肤黏膜损害、中粒细胞计数和血白蛋白水平与非感染组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染的危险因素主要为中粒细胞计数水平低、中性粒细胞缺乏时间长、皮肤黏膜损害发生率高、血红蛋白水平低（P＜0.05）。分析原因为：①重症感染者使用化疗药物时间更长，对组织黏膜损伤更大，病原菌更易侵入机体，导致感染率更大，因此能由皮肤黏膜损害与否能够判断感染情况[12-13]；②急性白血病患儿在长期化疗下，体内的中性粒细胞计数逐渐减少，严重者出现粒细胞缺乏现象[14-15]。感染程度越严重，体内中性粒细胞水平越低[16-17]。

综上所述，中粒细胞计数水平低、中性粒细胞缺乏时间长、皮肤黏膜损害发生率高、血红蛋白水平低是儿童ALL化疗后骨髓抑制期重症感染，对重症感染的危险因素进行预防，以改善患儿预后。

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Analysis of risk factors for severe infection in children with acute lymphoblastic leukemia during myelosuppression stage after chemotherapy

LIN Chun-yan CHEN Qiong WU Ting-bo LI Li-yu HUANG Chun-hui
Department of Pediatrics,Zhongshan Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Guangdong Province,Zhongshan 528400,China

[Abstract]Objective To explore the risk factors of severe infection in the bone marrow suppression phase after chemotherapy of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL).Methods In this study,90 newly diagnosed children with ALL admitted to Zhongshan Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University from January 2017 to January 2020 were selected as the research objects,and were divided into the infection group (n=63) according to whether infection occurred during the bone marrow suppression phase after chemotherapy and the non-infected group (n=27),was divided into a severely infected group (n=24) and a non-severely infected group (n=39) according to whether severe infection occurred during the bone marrow suppression phase after chemotherapy.Logistics was used to analyze the risk factors of severe infection in the myelosuppressive phase of children with ALL after chemotherapy.Results After chemotherapy in children with ALL,the time of neutrophil deficiency in the infection group during the myelosuppression stage was longer than that in the non-infected group,the incidence of skin and mucosal damage was higher than that in the noninfected group,in the infection group,the neutrophil count and hemoglobin levels were lower than those of the non-infected group,the differences were statistically significant (t=21.772,P=0.000; χ2=4.120,P=0.042; t=15.669,P=0.000;t=2.070,P=0.041).The univariate analysis showed that the neutrophil deficiency in the severe infection group was longer than that in the non-severe infection group,the incidence of skin and mucosal damage was higher than that in the non-severe infection group,and the neutrophil count and hemoglobin levels were lower than those in the non-severe infection group,the differences were statistically significant (t=3.251,P=0.000; χ2=10.470,P=0.001; t=22.907,P=0.000; t=3.893,P=0.000).Multivariate Logistic regression analysis showed that the main risk factors for severe infection in the myelosuppressive phase of childhood ALL after chemotherapy were low neutrophil count,long neutrophil deficiency,high incidence of skin and mucosal damage,and low hemoglobin level (P＜0.05).Conclusion Low neutrophil count,long neutrophil deficiency,high incidence of skin and mucosal damage,and low hemoglobin levels are risk factors for severe infection in the myelosuppressive phase of childhood ALL after chemotherapy,and the risk of severe infection in children should be addressed factors are targeted for prevention and control to reduce the incidence of severe infections in the myelosuppressive phase of childhood ALL after chemotherapy and improve the prognosis of children.

[Key words]Childhood acute lymphoblastic leukemia; Chemotherapy; Bone marrow suppression; Severe infection; Risk factors

（收稿日期：2020-08-17）