缺血性脑卒中（PIS）是因脑供血动脉狭窄或闭塞造成脑供血不足而诱发的脑组织坏死。资料显示，在PIS 中，PIS 发病率占比为26%～43%，由于患者神经功能表现为进行性加重，故大部分患者发病48 h 内病情会急剧恶化，致残率及病死率较高[1-2]。临床研究发现，动脉栓塞与血栓的病理生理基础主要为血小板活化[3]，因而在缺血性脑血管疾病治疗中，进行抗血小板干预意义重大。替罗非班为新型抗凝剂，能通过对非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa 受体产生拮抗作用而发挥出治疗效果，可剂量依赖性地对各种刺激诱导的血小板聚集产生抑制作用，还能使新形成的血栓消除，有助于改善脑灌注[4]。本研究探讨替罗非班注射液对PIS患者的临床应用价值，报道如下。

选择2018年2月～2020年2月鞍山市长大医院收治的82例PIS患者，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组各41例。对照组中，男23例，女18例，年龄45～72岁，平均（60.18±4.36）岁；脑卒中部位：基底部19例，放射冠8例，脑干12例，其他2例；合并症：高脂血症7例，高血压13例，糖尿病12例，其他2例。研究组男25例，女16例，年龄46～71岁，平均（60.29±4.17）岁；脑卒中部位：放射冠7例，基底部20例，脑干13例，其他1例；合并症：糖尿病13例，高脂血症6例，高血压14例，其他1例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①经磁共振成像（MRI）等影像学检查后确诊，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中的相关诊断标准；②患者处于疾病进展期，且发病到就诊时间＜48 h；③患者近期（2 周内）未使用双嘧达莫、阿司匹林等影响血小板功能的药物。排除标准：①伴有血液系统疾病、慢性阻塞性肺者；②过敏体质者；③肝肾功能不全者；④临床检查确诊为大面积脑梗死、脑出血、颅内占位、颅内动脉瘤者；⑤近30 d 内有严重外伤史或外科大手术史者；⑥伴有严重冠心病者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。

对照组予常规治疗，内容包括改善循环、营养神经、维持水电解质平衡、控糖控压调脂等，并给予80 mg奥扎格雷钠氯化钠注射液（丹东医创药业有限责任公司；规格：80 mg，生产批号：160818111）+500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，每日2次；并将0.9%氯化钠溶液作为安慰剂持续静脉泵注，治疗时间为48 h。研究组在常规治疗基础上予替罗非班注射液（鲁南贝特制药有限公司；规格：50 mL∶12.5 mg，生产批号：211209022）治疗，将12.5 mg 替罗非班注射液治疗+250 mL 0.9%氯化钠溶液持续静脉泵注，前0.5 h 泵注速度保持在0.4 μg/（kg·min），然后以0.1 μg/（kg·min）持续泵注，共48 h。两组均持续治疗2周。

①比较两组疗效[6]。显效：症状完全消失，美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分降低＞91%；有效：症状接近消失，NIHSS评分降低91%～15%；无效：症状无改善或加重，NIHSS评分降低＜15%；总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组血小板功能[7]。治疗前后通过免疫比浊法对患者血小板聚集率进行检测，通过FACS Calibur 流式细胞仪对CD62p 水平进行检测，通过旋转波球法对血小板黏附率进行检测。③比较两组神经功能。通过2 周后NIHSS评分与90 d后改良Rankin 量表（mRS） 评分进行评价。NIHSS评分标准[6]：0～1分为正常或接近正常，2～4分为轻度脑卒中或小卒中，5～14分为中度脑卒中，15～20分为中重度脑卒中，21～42分为重度脑卒中；评分愈高表示神经功能愈差。mRS评分标准[8]：≤2分为短期预后良好，≥3分为短期预后较差。④比较两组炎症因子水平：主要包括白细胞介素-6（IL-6）和超敏C反应蛋白（hs-CRP），检测试剂盒均购于武汉博士康生物工程有限公司（生产批号：L0721200722，S0917210918）。⑤比较两组出血事件发生情况：皮下淤血、呕血、血尿、牙龈出血。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗后临床疗效的比较[n（%）]

治疗前，两组患者的血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p 低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

治疗前，两组患者的NIHSS评分、mRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的NIHSS评分、mRS评分低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组NIHSS评分、mRS评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

治疗前，两组患者的hs-CRP、IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者hs-CRP、IL-6 水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组hs-CRP、IL-6 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表2 两组患者治疗前后血小板相关指标的比较（%，   ±s）

表3 两组患者治疗前后神经功能评分的比较（分，±s）

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平的比较（±s）

两组出血事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗后出血事件发生率的比较[n（%）]

PIS 为脑梗死常见脑卒中类型，最常见的为颈内动脉系统，其发生时间尚未统一，通常指的是发病12 h～14 d 内，且患者出现的临床神经缺损症状常在48 h内逐渐加重。相关临床研究指出，PIS 的发生与脑外因素，如高纤维蛋白原、高血脂、高血糖和高血压等有关，但主要与脑动脉粥样硬化（脑部因素）有关，是PIS最重要的危险因素与病因[9]，即脑血栓形成继续进行，缺血半暗带渐进性低灌注，造成梗死灶体积增大及脑水肿。值得注意的是，缺血半暗带内存在侧支循环，可存活神经元较多，若血液恢复，则损伤具有可逆性。也有研究表明，PIS 发病初期，动脉血管未完全闭塞，故患者只会出现轻微临床症状，但血管闭塞持续发展后，缺血半暗带侧支循环遭受破坏，将扩大闭塞脑动脉的范围，促使半暗带内存活的神经元坏死，最终导致临床症状阶梯式加重[10]。多项研究显示，PIS 的发病机制主要为血栓发展，故PIS 治疗的关键在于早期阻止血栓扩大和蔓延、改善脑组织血流灌注[11-12]。目前临床治疗PIS 的方案有抗凝、溶栓或降纤等，其中最有效的治疗方法为溶栓治疗，但溶栓治疗对医疗设备的要求高，且时间窗窄、医疗费用昂贵，故抗血栓治疗、抗凝治疗较为多见。

替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂，能对血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 与纤维蛋白原受体特异性结合产生可逆性抑制作用，从而阻止血小板聚集，达到抑制血栓形成的目的[13]。目前替罗非班已被广泛应用于进展性脑卒中、血管内治疗、短暂性脑缺血发作、静脉溶栓等临床研究中，其在预防脑卒中发展、改善功能独立性、预防支架血栓形成等方面均具有重要作用。本研究结果显示，治疗后，研究组血小板聚集率、血小板黏附率、CD62p 均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后NIHSS评分和mRS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明与常规治疗相比，替罗非班注射液治疗PIS 效果更显著。替罗非班能阻断血小板活化，能聚集在动脉粥样硬化部位，有效抑制血小板聚集，进而起到降低血小板聚集率、改善神经功能与血小板功能等作用[14]，最终改善患者临床预后。在急性脑梗死发病机制中，炎症反应起到关键作用[15]，其可导致脑损伤进一步加重。IL-6 是一种重要促炎细胞因子，也属于炎症反应标志物，脑组织缺血坏死后，经一系列炎症介质诱导表达，导致内皮细胞受损，白细胞进一步粘附与聚集，从而形成微栓子，导致小血管阻塞。hs-CRP 与进展性脑卒中的机制尚不明确，通常是机体CRP 升高时，炎症细胞因子凝血途径启动，从而促使血栓形成[16]。本研究结果显示，治疗后研究组IL-6及hs-CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组出血事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），进一步提示PIS患者采用替罗非班注射液治疗安全有效，能对炎症因子水平进行有效调节，且出血事件少，用药安全性高[17]。推测原因可能是：①炎症细胞因子在部分凝血途径中有所参与；同时，脑动脉狭窄后，组织缺氧缺血，使大量炎症因子产生，炎症反应被激活，使微循环遭受破坏，加重缺血缺氧，导致神经缺损程度不断发展；正是因为这种相互作用关系，使得替罗非班在发挥抗血小板聚集效果的同时能下调炎症因子水平[18]。②替罗非班半衰期短，停止使用后，其对出血时间延长的作用能够被完全纠正，因此与其他血小板抑制剂相比，出血相关并发症更少，安全性更高。推测原因可能是[19]：①炎症细胞因子在部分凝血途径中有所参与；同时，脑动脉狭窄后，组织缺氧缺血，使大量炎症因子产生，炎症反应被激活，使微循环遭受破坏，加重缺血缺氧，导致神经缺损程度不断发展；正是因为这种相互作用关系，使得替罗非班在发挥抗血小板聚集效果的同时能下调炎症因子水平。②替罗非班半衰期短，停止使用后，其对出血时间延长的作用能够被完全纠正，因此与其他血小板抑制剂相比，出血相关并发症更少，安全性更高。

综上所述，PIS患者临床治疗中采用替罗非班注射液具有较高的有效性及安全性，且能够积极改善神经功能，降低炎症因子水平，值得推广。

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Effect of Tirofiban Injection in the treatment of progressive ischemic stroke

YU Guo-hua ZHAO Li-wei ZHANG Fu-ding SHI Jia-wei
Department of the Second Neurology,Anshan Changda Hospital,Liaoning Province,Anshan 114007,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of Tirofiban Injection in the treatment of progressive ischemic stroke (PIS).Methods A total of 82 patients with PIS admitted to Anshan Changda Hospital from February 2018 to February 2020 were selected and divided into a control group and a study group by random number table method,with 41 cases in each group.The control group received conventional treatment,and the study group received Tirofiban Injection on the basis of the control group.The treatment time was 48 hours and the treatment course was 2 weeks.The clinical efficacy,platelet function,National Institutes of Health Stroke scale (NIHSS) score,modified Rankin scale(mRS) score,inflammatory factors (interleukin-6 [IL-6],and hypersensitivity C-reactive protein [hs-CRP]) levels and bleeding events were compared between the two groups.Results The total effective rate of the study group was 95.12%,which was higher than that in the control group (80.49%),the difference was statistically significant (P＜0.05); the platelet aggregation rate,platelet adhesion rate,and CD62p of the study group were lower than those in the control group after treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05); NIHSS score and mRS score of the study group after treatment were lower than those of the control group,the differences were statistically significant (P＜0.05);IL-6 and hs-CRP of the study group were lower than those in the control group after treatment,the differences were statistically significant (P＜0.05); the incidence of bleeding events in the study group was 9.76%,which was compared with that in the control group (4.88%),the difference was not statistically significant (P ＞0.05).Conclusion The application of Tirofiban injection is effective in PIS patients,and it is recommended to be further promoted.

[Key words]Tirofiban Injection; Progressive ischemic stroke; Platelet function; Inflammatory factors

[作者简介]于国华（1985-），女，辽宁盖州人，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病、痴呆

（收稿日期：2020-07-30）