不明原因不孕症是指夫妻双方有规律、未避孕1年以上，但通过不孕症的3 项常规评估（精液分析、子宫输卵管通畅度、排卵监测），仍未能发现明显不孕原因的不孕状态[1]。目前，临床主要治疗方式为宫腔内夫精人工授精，其是一种由医师将夫精注入女方宫腔内的助孕技术，可一定程度上提高不孕症患者的受孕概率[2]。但不明原因的不孕症患者因不孕原因尚未明确，其妊娠率常较低，且患者的子宫内膜容受性差、子宫内膜功能存在异常，也可能在一定程度上降低患者的妊娠率，影响人工授精效果[3]。阿司匹林可改善子宫内膜的血供状况，增加内膜厚度，继而起到助孕效果[4]。相关研究表明，低剂量阿司匹林可通过提高子宫内膜容受性来改善胚胎种植率[5]。本研究选取于大连市妇幼保健院就诊的88例不明原因不孕症患者作为研究对象，将低剂量阿司匹林与宫腔内夫精人工授精联合应用于不明原因不孕症，探究此疗法对患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响，旨在为不明原因不孕症患者的治疗提供参考及借鉴，现报道如下。

选取2019年6月～2020年7月于大连市妇幼保健院就诊的88例不明原因不孕症患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组各44例。观察组患者，年龄22～37岁，平均（28.23±2.51）岁；不孕年限1～7年，平均（3.87±1.04）年；体重指数（BMI）20～27 kg/m2，平均（23.52±1.67）kg/m2；对照组患者，年龄23～36岁，平均（28.82±2.42）岁；不孕年限1～7年，平均（3.79±1.05）年；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.13±1.64）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经大连市妇幼保健院医学伦理委员会批准，患者均自愿签署知情同意书。

纳入标准：①患者夫妻双方正常性生活>1年未避孕未孕；②患者经输卵管造影检查正常；③月经及性激素正常；④男方精液符合正常标准；⑤入院前3个月内未服用过激素类药物。排除标准：①合并肝肾等重要器官功能障碍者；②合并生殖系统疾病者；③对所用药物过敏者；④患有精神疾病或严重心理疾病者。

1.3.1 对照组 行宫腔内夫精人工授精，术前，应用B超检查患者的卵巢情况，确定其无卵巢囊肿、>8 mm 的卵泡后，在月经3～5 d 开始，指导患者口服来曲唑（Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字H20140149，规格：2.5 mg/片），5 mg/次，1次/d，连续服用5 d。从女性月经第10天开始，应用B超对患者卵泡及内膜情况进行监测，若主导卵泡的平均直径为18 mm时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素5000～10 000 IU。并对女性尿液中促黄体生成素进行检测，当得到的检测结果呈现阳性，在之后的24～36 h 内行宫腔内夫精人工授精手术。注意在手术前1周内，男方需禁欲，手术日，留取男方精液于无菌杯中，授精量0.3～0.5 mL，应用密度梯度离心法处理精液后，提取精子。患者在手术时呈膀胱截石位，使用生理盐水充分清洗患者阴道，再以一根无菌无毒医用导管将配偶精液缓慢注入患者宫腔内，随后缓慢退出人工授精管，让患者原位卧床休息30～60 min。待确定患者排卵日开始，指导其口服黄体酮胶囊（浙江仙琚制药，生产批号20190503，规格：50 mg/粒）进行黄体支持，100 mg/次，2次/d。

1.3.2 观察组 在对照组基础上口服阿司匹林肠溶片（北京太洋药业，生产批号20190512，规格：25 mg/片）25 mg/次，1次/d，连续用药，宫腔内夫精人工授精手术12 d后停止服用。

比较两组患者治疗前、治疗4周后的子宫内膜容受性及治疗2、4周后的妊娠率。

①子宫内膜容受性：包括子宫内膜厚度（Em）、搏动指数（PI）和阻力指数（RI），应用彩色多普勒超声（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：DC-N3）检测Em，应用高分辨率阴道彩超检测PI、RI。②妊娠率：统计两组手术2、4周后的妊娠率。应用B超检查，显示有孕囊、心管搏动则表示临床妊娠。妊娠率=妊娠例数/总例数×100%。

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

两组治疗前的Em、PI、RI 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗4周后的Em 高于治疗前，PI、RI 低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗4周后的Em 高于对照组，PI、RI 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后子宫内膜容受性的比较（±s）

 

与对照组同期比较，aP<0.05

两组治疗2周后的妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗4周后的妊娠率与治疗2周后比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗4周后的妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗2、4周后妊娠率的比较[n（%）]

不明原因不孕症的发病原因较为复杂，可能与宫颈分泌物、子宫内膜容受性差、运送卵母细胞异常、卵泡发育不良等因素密切相关，由于病因较为复杂且不确定性因素多，因而临床上尚无较好的治疗方案，严重影响患者的身心健康[6]。故选择有效的治疗方案已成为广大妇产科医师关注的重点内容。目前，临床主要采用手术方式治疗，宫腔内夫精人工授精术是将优化处理后的配偶精液以非性交方式注入不孕症患者宫腔，其可将优选的精子直接通过宫颈放入宫腔，可有效减少宫颈等因素对受孕的影响，进而有效提高受孕率；术后常用药物黄体酮，可有效促使子宫内膜向由增殖期向分泌期转化，为孕卵着床提供有利条件，并可在受精卵着床后促进胎盘形成，降低子宫兴奋性[7-8]。此外，黄体酮可通过负反馈调节机制来抑制垂体前叶的促黄体生成激素释放，从而起到提高不孕症患者妊娠率的作用[9]。目前，宫腔内夫精人工授精已成为治疗不明原因不孕症的常用手段，其虽可一定程度上降低患者的不孕率，但妊娠成功率仍处于较低水平，尤其在患者子宫及卵巢血供不足情况下，妊娠率会明显降低，其原因可能与患者个体子宫内膜发育情况、容受性等有关，故临床仍需寻找适宜的方法，以改善子宫内膜容受性[10-11]。

子宫内膜容受性是指子宫内膜在甾体激素、细胞因子等作用下，其内膜的结构、形态等发生的系列变化；正常情况下，女性排卵1周左右，其子宫内膜容受性较好，可有效定位囊胚，在患者种植窗期间可接纳囊胚，是决定胚胎是否能够成功种植的关键。PI 是指胎儿脐动脉血流的搏动指数，RI 是指胎儿脐动脉血流的阻力指数，其水平的增高，提示胎儿可能存在宫内窘迫等不良情况。本研究结果显示，观察组治疗4周后的Em 高于对照组，PI、RI 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示低剂量阿司匹林联合宫腔内夫精人工授精可有效增加不明原因不孕症患者的Em，改善子宫血运情况，提高子宫容受性。分析原因在于，阿司匹林作为一种选择性环氧酶抑制剂，其可不可逆的与环氧合酶结合，有效抑制血栓素、前列腺素的合成，进而降低血管紧张度，有效改善组织灌注情况，增加子宫内膜供血运。有学者[12-13]认为，子宫内膜及内膜下的血流情况，可有效评估胚胎着床环境的情况；低剂量阿司匹林肠溶片可增加排卵期女性子宫的血液供应，可有效改善子宫内膜发育，胚胎移植期间使用该药，在增加子宫血流供应的同时，增加子宫内膜腺体数量，增大腺体面积及间质面积，促进子宫内膜的生长，增厚内膜，改善子宫血流灌注，继而提高不孕症患者的妊娠率[12-13]。同时，低剂量阿司匹林肠溶片可抑制血栓烷A2 的合成，降低血管紧张度，增加子宫内膜供血，有效抑制血小板的聚集，发挥抗血栓作用的同时，还可缓解子宫血管痉挛情况，最终提高子宫内膜容受性，改善妊娠结局[14-15]。本研究结果还显示，两组治疗2周后的妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗4周后的妊娠率与治疗2周后比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗4周后的妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示低剂量阿司匹林联合宫腔内夫精人工授精能有效提高不明原因不孕症患者的妊娠率，长期预后效果较好。

综上所述，低剂量阿司匹林联合宫腔内夫精人工授精治疗不明原因不孕症可产生协同效果，可提高子宫内膜容受性，为受精卵着床提供提良好条件，继而提高宫腔内人工授精的成功率，具有较高的临床应用价值。

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Effect of low-dose Aspirin combined with artificial insemination of husband in uterine cavity on endometrial receptivity and pregnancy rate in patients with unexplained infertility

WANG Jia-yuan1 MA Yao1 WANG Jin2
1.Reproductive Center,Dalian Maternal and Child Health Hospital,Liaoning Province,Dalian 116021,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Liaoning Province,Dalian 116021,China

[Abstract]Objective To explore the effect of low-dose Aspirin combined with artificial insemination of husband in uterine cavity on endometrial receptivity and pregnancy rate in patients with unexplained infertility.Methods A total of 88 patients with unexplained infertility treated in Dalian Maternal and Child Health Hospital from June 2019 to July 2020 were selected as the research subjects,random number table method was used to divide them into control group and observation group,44 cases in each group.The control group was used artificial insemination of husband in uterine cavity,and the observation group was used low-dose Aspirin combined with artificial insemination of husband in uterine cavity.The endometrial receptivity and pregnancy rate were compared between the two groups.Results There were no significant differences in endometrial thickness (Em),pulse index (PI) and resistance index (RI) between the two groups before treatment (P>0.05).After 4 weeks of treatment,Em levels in both groups were higher than those before treatment,while PI and RI in both groups were lower than those before treatment,with statistically significant differences (P<0.05).After 4 weeks of treatment,Em in the observation group was higher than that in the control group,while PI and RI in the observation group were lower than those in the control group,with statistically significant differences (P<0.05).There was no significant difference in pregnancy rate between the two groups after 2 weeks of treatment(P>0.05).There were no significant difference in pregnancy rates between the two groups after 4 weeks of treatment and 2 weeks of treatment (P>0.05).After 4 weeks of treatment,the pregnancy rate in the observation group was higher than that in the control group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion Low-dose Aspirin combined with artificial insemination of husband in uterine cavity can effectively improve endometrial receptivity of patients with unexplained infertility and increase pregnancy rate,with higher application value.

[Key words]Unexplained infertility;Aspirin;Artificial insemination of husband in uterine cavity;Endometrial receptivity

[作者简介]王佳媛（1986-），女，黑龙江肇源人，硕士，主治医师，研究方向：生殖内分泌

（收稿日期：2020-10-13）