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抗生素是临床诊疗活动中广泛应用的一类药品，由于该类药品应用范围广、频次高，其药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生与控制一直是临床用药安全关注的重点。近年来，针对抗生素引起的潜在的、持续性不良反应，欧洲药品管理局（EMA）甚至暂停了西诺沙星、氟甲喹、萘啶酸等药品的上市[1]。如何在不影响临床诊疗活动的情况下，降低该类药品不良反应发生的频次与严重程度，再次成为临床医护人员亟待解决的问题[2-3]。本研究对某市多家医院发生的5630例抗生素类药物的ADR报告采用计算机系统协助整理分析[4]，总结了ADR发生特点及部分规律，为减少该类药物不良反应的发生提高临床用药安全提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月～2016年12月某市的5630例抗生素类ADR报告，通过ADR综合分析系统ADRCAS 实现数据分析，利用WHO-ART 术语集进行分类分析[5-6]。本研究纳入的不良反应数据取自国家不良反应监测系统数据库。

1.2 方法

利用计算机分析系统的相关分析模块对5630例抗生素类ADR报告的各项指标进行分析操作并输出结果图表，然后根据术语集纠正部分编码错误信息并进行梳理，比较前期研究的数据[3]，针对数据问题与趋势进行分析讨论。

1.3 观察指标及评价标准

分析抗生素药品不同性别、年龄、给药途径的ADR发生情况；分析抗生素药品新发生ADR及全部ADR的严重程度；分析抗生素药品新发严重ADR中累及系统器官及临床表现；分析抗生素药品ADR经对症处理后的转归情况；分析不同抗生素药品ADR的发生情况。①新发生ADR及全部ADR的严重程度的：新发生不良反应主要指药品说明书中未列出的不良反应；严重不良反应主要指致畸、致残以及致住院周期延长的不良反应。②ADR经对症处理后的转归情况包括痊愈、好转、后遗症、不详、死亡5个方面。痊愈为不良反应完全缓解；好转为不良反应经治疗后明显减轻，但在填写报告表时尚未痊愈；后遗症为不良反应经治疗后，未能痊愈且留有后遗症；不详为不良反应结局评价缺失，通常为失访导致。有效率=（痊愈+好转+不详）例数/（总例数-后遗症例数）×100%。

2 结果

2.1 不同性别抗生素类药物的ADR情况

5630例抗生素类药物的ADR报告中，男2617例（46.48%），女3004例（53.36%），性别不详9例（0.16%）。

2.2 不同年龄抗生素类药物的ADR情况

抗生素类药物的ADR主要发生在1～10和＞40～70岁，共发生3502例（62.20%）。其中1～10岁714例（12.68%），＞40～50岁870例（15.45%），＞50～60岁950例（16.87%），＞60～70岁968例（17.19%）（表1）。

表1 不同年龄抗生素类药物的ADR情况（n）

2.3 不同给药途径2014～2016年抗生素类药物的ADR情况

2014～2016年抗生素类药物静脉滴注（71.87%）占比最高，其次为口服给药（24.40%）和静脉注射（2.26%）（表2）。

2.4 不同年份抗生素药品新发生ADR及全部ADR的严重程度分析

2014～2016年抗生素药品新发生的ADR1047例（18.60%），2014和2015年的新发ADR例数高于2016年。在ADR严重程度方面，抗生素药品共计发生严重ADR171例（3.04%），2015和2016年的严重ADR略微高于2014年；全部ADR报告中，新发生同时又属于严重ADR66例（1.17%），2014～2016年新发的严重ADR例数基本持平（表3）。

表2 不同给药途径2014～2016年抗生素类药物的ADR情况（n）

表3 不同年份抗生素药品新发生ADR及全部ADR的严重程度分析（n）

2.5 抗生素药品新发生严重ADR累积系统器官及临床表现

对新发生严重ADR按MedDRA 术语集进行分类分析，其中皮肤及其附件损害发生率最高，20例（30.30%），其中银屑病样疹1例、多汗2例、红斑疹2例、皮炎1例、瘙痒2例、荨麻疹5例、皮疹1例、多形性红斑2例、急性荨麻疹2例、剥脱性皮炎2例；其次为全身性损害和呼吸系统损害，分别为10例（15.15%）和8例（12.12%）（表4）。

2.6 不同年份抗生素药品ADR的转归情况

2014～2016年有3165例（56.42%）痊愈，2312例（41.21%）好转，20例出现了后遗症（0.36%），133例（2.37%）不详。2014～2016年抗生素药品ADR的转归有效率无明显变化（表5）。

2.7 不同抗生素药品中发生ADR的前10位情况

前10种抗生素药品中发生ADR频次最高的药品为左氧氟沙星（24.14%），其次为阿奇霉素（16.31%）和头孢呋辛（7.78%）（表6）。按照化学药品分类办法将所有药品进行归类，发生ADR最多的3类药品分别为头孢菌素类（2423例）、喹诺酮类（1515例）和大环内脂类（1050例）。

表4 抗生素药品新发生严重ADR累积系统器官及临床表现（n=66）

表5 不同年份抗生素药品ADR的转归情况（n，n=5630）

3 讨论

本研究纳入的3年抗生素药品ADR报告具有以下特点：女性发生占比高于男性；年龄＞40岁的人群发生ADR的占比较高；不同给药途径ADR发生占比不同，其中静脉滴注占比最高；新发生ADR及严重ADR发生占比较少等。针对严重不良反应进行个案分析还发现了皮试无效化的情况。下面将对比前期研究及文献资料[4]，逐条针对数据特点以及典型个案进行分析。

3.1 性别因素对ADR的影响较显著

本研究中，对5630例患者的临床资料分析后显示，抗生素药品ADR报告中男2617例（46.48%），女3004例（53.36%）；女性患者ADR报告数略高于男性，相对于男性，本课题组2011～2013年开展的前期研究结果中[4]，男性564例（53.46%），女性491例（46.54%），两次研究结果有一定差别。可能由于女性患者特殊的生理周期，如月经期、妊娠期以及哺乳期使其对药物有特殊的敏感性，导致不良反应的发生增加[7]，需开展进一步跟踪研究以确证结论。

表6 不同抗生素药品中发生ADR的前10位情况

3.2 年龄因素对抗生素类药物ADR的影响较显著

本研究收集5630例ADR报告，按照不同年龄分层排列，＞40～50岁、＞50～60岁和＞60～70岁3个年龄段发生ADR的患者较多，分别为870、950、968例，占比分别为15.45%、16.87%、17.19%，提示中老年人ADR的发生率明显大于其他年龄段。老年人随着岁数的增加，机体及器官的代谢功能逐步衰退，对药物的吸收、分布、代谢与排泄造成不利影响，从而降低了机体对药物的耐受性，更易诱发药物ADR。同时很多老年患者多伴有糖尿病、心脏病、高血压等慢性疾病，这些基础疾病本身以及长期用药的特性极易诱发药物间相互作用从而增加了用药风险[8]，本研究中，年龄＞40岁伴有糖尿病、高血压、心脏病及其他慢性疾病为20%～30%，某种程度上也支持了这一观点。本研究中老年患者（年龄＞40岁）的例数达3664例，占65.08%，前期研究[9]中年龄＞40岁的患者例数为609例，占57.7%，本研究的中老年人ADR发生比例有所增加。本研究中，年龄＜10岁的患儿有716例，占全部例数的12.68%，前期研究中患儿34例，占3.22%[4]，本研究儿童发生ADR占比有所升高，儿童身体各个器官的生理功能尚未发育完全，其肝、肾等生理功能与成人有较为明显的差别、某些药物代谢酶分泌的不足或缺失、对某些药物的敏感性更高、耐受性差，这些因素都会使儿童在服用抗生素类药物时较易发生ADR。就目前研究数据来看，应该进一步加强老年患者及儿童用药时的ADR监测意识[8-9]。

3.3 不同给药途径与抗生素类药物ADR发生的关联较明显

文献研究显示，不同给药途径对ADR的发生产生不同影响[10]。本研究5630例ADR报告中，给药途径大多数静脉滴注给药，共4046例（71.87%），前期研究中静脉滴注给药181例（17.16%）[3]，静脉滴注比例增加，由于抗生素类药物特殊的药理学属性，要求其需要在较短时间内达到一定的血药浓度以抑制或消灭病原微生物，临床上静脉滴注的方式十分普遍。静脉给药在快速提升血药浓度的同时使得患者发生药物ADR的风险大大增加，但近期部分研究显示，口服途径给药实际治疗效果并不亚于静脉滴注方式给药[11]，遂本研究推荐临床用药应遵循“能口服不肌注，能肌注不静脉给药”的原则，并注意严格控制静脉滴注的滴速，降低输液反应发生的概率[12]。

3.4 新发生及严重ADR分析

本研究的所有ADR报告中，新发生ADR1047例（18.60%），其中新发生的严重ADR有66例（1.17%），再对比前期研究数据：新发生ADR231例次（21.89%），新发严重ADR6例（0.57%）[4]，本研究的新发生ADR有所降低，而新发生的严重ADR略有升高。由于抗生素类药物品种众多、不良反应涉及面广，须不断的对新发生的ADR进行总结，并及时修订药品使用说明书、为临床用药安全提供最可靠的指导，这样可以最大程度的降低ADR发生的频次及损害程度。我国作为仿制药大国，仿制药占据的市场份额巨大，而仿制药由于其制剂工艺的不同，原料及辅料的影响都可能会引起新的ADR发生，因此，针对仿制药的安全性以及上市后再评价也是解决新发生ADR要努力的新方向[13-14]。

3.5 新发生严重ADR累及的系统器官机临床表现分析

本研究收集的新发生严重ADR报告中，皮肤及其附件损害发生率最高，20例（30.30%），临床表现主要为银屑病样疹1例、多汗2例、红斑疹2例、皮炎1例、瘙痒2例、荨麻疹5例、皮疹1例、多形性红斑2例、急性荨麻疹2例、剥脱性皮炎2例。这些ADR多在短时间内有较为明显、强烈的表现，患者容易自己察觉。其全身性损害发生率排第2位，10例（15.15%），临床表现主要为过敏性休克5例、晕厥2例、苍白1例、寒战2例。呼吸系统损害发生8例（占12.12%），临床表现主要为支气管痉挛加重1例、呼吸困难4例、喉水肿3例，这类ADR危险程度较高，需要进行紧急处理。ADR对其他系统的损害，如肝、肾功能，血液系统等的影响，主要体现在血尿、失眠、白细胞减少、粒细胞减少等慢性症状，其症状容易被其他基础疾病（如肾炎、慢性白血病等）遮蔽，需要医护人员进行细致的鉴别诊断，以保证及时发现ADR症状。对各类新发生的严重不良反应，医护人员需要及时发现患者各项异常情况，并做好急救或应急处理。同时也要加强对相关人员的业务培训提高其对新发生ADR的鉴别与判断能力[15]。

3.6 不同年份抗生素药品ADR的转归情况分析

本研究5630例ADR报告中，3165例痊愈（56.42%），2312例好转（41.21%），20例有后遗症（0.36%），前期研究[4]显示，痊愈569例（53.93%），好转479例（45.4%），有后遗症4例（0.38%），两次研究结果差异不大。对一般的不良反应，如轻度的皮肤系统损害症状、胃肠道反应等，可以通过停药等方式减轻或消除不适症状，对于严重的ADR，则需要对症治疗，对于出现过敏性休克等紧急情况时，还应及时采用急救药物治疗并采取必要的抢救措施。

3.7 发生ADR的抗生素及其种类分析

本研究结果数据显示，左氧氟沙星、阿奇霉素和头孢呋辛的ADR发生例数最高，分别为1359、918和438例；发生最多的3类药品分别为头孢菌素类（2423例）、喹诺酮类（1515例）和大环内脂类（1050例），与课题组前期的研究结果一致[4]，这几类药品目前临床应用十分广泛，可能是造成ADR发生占比高的原因。发生ADR最多的具体药品中，左氧氟沙星属于喹诺酮类药物，该类药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强，与其他类抗生素无交叉耐药性、使用方便、疗效确切等优点，该类药物的使用说明书中描述的常见ADR较轻，但仍应密切观察患者的异常情况，谨防潜在严重ADR的发生。阿奇霉素、头孢呋辛分别为大环内酯类和头孢菌素类抗生素，其ADR主要包括胃肠道反应、腹泻、皮肤系统反应以及变态反应，该类ADR的发生并不典型，需要细致的临床观察尽早发现严重的不良反应，针对小儿出现的腹泻反应则需要及时给予支持治疗[2，16-17]。

3.8 皮试与ADR发生的密切联系

许多抗生素类药物在使用前需要对患者进行皮试，以减少急性过敏反应的发生。但是在报告中有多例患者在皮试中阴性，静脉静滴后仍出现各种ADR的情况。如在本研究中1例患者因咳嗽、咳痰2 d 就诊，诊断为支气管炎，皮试阴性后首次静脉滴注注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，开始输注2min 后患者出现头晕、继而胸闷、面色苍白、全身冷汗、乏力等症状，立即停止输液，更换输液器及静脉滴注生理盐水500 ml，平卧、吸氧。30min 后患者症状开始好转，次日症状消失；另患儿因支气管肺炎在静脉静滴头孢曲松钠液（皮试阴性）后，准备更换液体时，出现呕吐，随后出现全身皮疹伴瘙痒，双皮睑水肿、无面色苍白、无口唇紫绀，心率125次/min，全身皮肤见荨麻疹样皮疹，立即更换输液器，给予甲强龙静脉滴注，口服氯雷他定片，半小时后瘙痒缓解。这两例患者皮试时都出现了假阴性。分析其发生原因，可能与患者机体对过敏耐受性高、合并使用抗过敏药物或激素等、皮试液配置不当、配制的液体放置时间过长、纯度过高或过低、给药速度过快或过慢等因素有关[18]。皮试中可能会出现假阳性的问题，由于75%酒精对皮肤的刺激性可能会引起皮试区域红晕，部分文献中建议使用生理盐水擦拭皮试部位，相对于酒精擦拭可以有效降低假阳性发生的概率[19]。所以要加强皮试的知识宣教，告知患者皮试前的注意事项。同时提高护士的业务水平，严格遵守皮试液的配置和注射的标准操作规程，并做好输液监护工作。

综上所述，临床治疗中在使用抗生素治疗时，必须重视其对患者的治疗效果，同时须密切关注药物ADR的发生趋势，以及与ADR发生的相关因素。应根据抗生素适应证、结合患者的生理和病理情况，选择合理的给药途径来进行治疗。某些特殊群体（妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人）需要特别注意用药风险[20-21]。应综合考虑以上不同类型患者的生理病理状态、年龄和肝肾功能等个体化差异因素，选择药品种类、适宜的给药途径和给药频次。如妊娠期患者用药应考虑用药对胎儿的影响，选用药物安全性分级高的品种；老年人用药应简化给药方案，从小较量开始进行个体化剂量调整[22]。同时推荐使用治疗效果及ADR明确的经典药物，并尽量避免不必要的合并用药。另外还应该加强新增药物不良反应的数据信息收集，结合文献资料调整ADR预防工作的重点，并及时更新药品使用说明书，为后续用药提供最准确的指导。

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