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冠状动脉粥样硬化性心脏病是当今威胁人类健康最重要的疾病之一。经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病的重要手段[1]。PCI 后联合服用阿司匹林和以氯吡格雷为代表的P2Y12 受体拮抗剂的双抗治疗是预防术后缺血事件发生的重要措施，但同时也增加了出血风险[2]。氯吡格雷的抗血小板效应在不同患者中有所差别，称为血小板多反应性（VPR）。氯吡格雷血小板反应性的检测，即血小板功能检测，是对服用氯吡格雷后血小板残余反应性进行测定以了解患者对抗栓治疗的反应性，从而评估PCI 后双抗治疗的出血及缺血风险。抗血小板治疗后氯吡格雷血小板高反应性（HPR）者，体内血小板聚集抑制率下降，发生支架内血栓等缺血事件的风险增加。氯吡格雷血小板低反应性（LPR）者，体内血小板聚集抑制率升高，发生消化道出血等风险增加[3-5]。但以上研究对象多为欧美人群且多聚焦于术后缺血事件，而对出血事件的研究较少，故本研究通过回顾性分析PCI 后进行双抗治疗患者出血及缺血事件的发生情况，探讨氯吡格雷血小板反应性对患者出血及缺血事件的评估效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年1月～2018年1月于沧州市中心医院心内科因急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）行PCI 成功置入药物洗脱支架的306 例患者，其中男144 例，女162 例；平均年龄（61.5±9.5）岁；平均体重指数（body mass index，BMI）（25.4±2.6）kg/m2；42 例（13.7%）患者曾有心肌梗死病史，170 例（55.6%）为ST 抬高型心肌梗死；平均接受治疗的血管数及置入的支架数分别为（1.5±0.6）和（1.6±0.5）；平均氯吡格雷血小板反应性的值为（31.2±12.9）%。

纳入标准：①所有患者在术前连续服用常规剂量阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）5 d，或术前口服负荷剂量阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg；②PCI 后48 h 内对患者进行氯吡格雷血小板反应性测定；③PCI 后服用阿司匹林（100 mg/d）联合氯吡格雷（75 mg/d）；④ACS 的诊断符合2013年及2014年美国ACS 防治指南的诊断标准[6-7]。排除标准：①临床资料不完整的患者； ②术中及术后48 h 内应用替罗非班的患者； ③入院前长期服用抗血小板药物的患者；④房颤患者；⑤长期服用抗凝药物的患者；⑥血小板计数＜70×109/L 的患者； ⑦严重肝肾功能损害的患者；⑧伴有外伤、外科手术及败血症的患者；⑨有恶性肿瘤史、血液病史、近期有严重出血病史的患者。本研究经沧州市中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

氯吡格雷血小板反应性测定采用新型的PL-11血小板分析仪（南京神州英诺华医疗科技有限公司），其以血细胞分析仪为基础，基于库尔特原理的连续自动技术，以“全血连续计数法”原理来动态监测激活前后血小板数量变化，并计算出血小板聚集率。测量时使用微量加样器吸取充分混匀的0.4 ml 枸橼酸盐抗凝全血两管加至PL-11 检测试管，在诱聚剂诱导下开始自动检测。全血标本经2 次血小板基础值计数后，加入诱聚剂（终浓度为4 mmol/L），并连续间隔一定时间对血标本中血小板计数，当得到最低血小板计数时结果自动换算，评价血小板聚集率。最大血小板聚集率（MAR）＝（初始血小板数-最低血小板数）/初始血小板数×100%。

1.3 观察指标及评价标准

（1）出血事件。依据TIMI 出血分级标准[8]：①主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白（HGB）下降≥50 g/L；②小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴HGB 下降30～＜50 g/L；③轻微出血：临床可见出血（包括影像学诊断），HGB下降＜30 g/L。

（2）缺血事件。心绞痛，再次血运重建，支架内血栓形成，再发心肌梗死及心源性死亡。根据学术研究联盟（ARC）的标准将支架内血栓形成定义为肯定的、可能的或不能排除的支架内血栓形成[9]。心肌梗死定义同第3 版心肌梗死全球定义[10]，即血清心肌标志物（主要是肌钙蛋白）升高（至少超过99%参考值上限），并至少伴有以下l 项临床指标：①缺血症状；②新发生的缺血性心电图改变；③心电图病理性Q 波形成；④影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常；⑤冠状动脉造影或尸检证实冠状动脉内有血栓。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0（Chicago，USA）、Medcalc 9.3（Medcalc Software，Mariakerke，Belgium）统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线及ROC 曲线下面积（area under the ROC，AUROC）评价诊断效力，计算其切点值、精确度、敏感度及特异度。采用柱形图表示依据不同切点值进行分组后，每组的出血及血栓事件。

2 结果

2.1 患者出血及缺血事件发生情况

PCI 后1年内，共35 例（11.4%）患者发生出血事件，23 例（7.5%）患者出现缺血事件。

2.2 氯吡格雷血小板反应性对出血及缺血事件的评价

氯吡格雷血小板反应性对出血事件评价的AU ROC 为0.88，敏感度和特异度分别为74.3%和89.3%，切点值为≤15.0%（图1）。氯吡格雷血小板反应性对缺血事件评价的AUROC 为0.74，敏感度和特异度分别为73.9%和77.0%，切点值为>43.7%（图2）。

图1 氯吡格雷血小板反应性对出血事件评价的ROC 曲线

图2 氯吡格雷血小板反应性对缺血事件评价的ROC 曲线

2.3 氯吡格雷治疗窗口

依据ROC 分析，将氯吡格雷血小板反应性分为三个区间：≤15.0%、>15.0%～43.7%、>43.7%。这三个区间内发生出血及血栓事件的人数分别为26 和1 例、9 和5例、17 和0 例。其中氯吡格雷血小板反应性>15.0%～43.7%时，出血及血栓事件的总人数最低（图3，封四）。

图3 不同血小板功能值区间内出血及缺血事件分布柱形图

3 讨论

内皮损伤基础上的血小板活化、黏附及聚集是ACS 发病的关键，PCI 后阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是术后预防缺血事件发生的重要措施。由于增加阿司匹林剂量并不能减少缺血事件，反而会增加消化道出血风险，因此不推荐进行阿司匹林相关血小板反应性常规筛查，也不推荐根据血小板功能检测结果增加阿司匹林剂量[11]。氯吡格雷抑制血小板表面二磷酸腺苷（ADP）2Y12 受体，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，也是PCI 后双抗治疗预防缺血事件的主要机制之一。不同个体对氯吡格雷反应性存在明显差异。有研究表明，影响VPR 的因素很多，包括遗传（CYP 基因多样性等）、临床（糖尿病、依从性差、药物间相互作用等）及细胞因素（环氧酶-1 抑制不充分，环氧酶-2mRNA 过度表达等）[12]。

对于缺血事件，氯吡格雷HPR 患者发生支架内血栓、心肌梗死和缺血性脑卒中等缺血事件风险更高[13-14]。但是也有研究表明HPR 并不能很好地预测PCI 后血栓事件的发生[15]。 Sibbing 等[16]进行的一项大规模前瞻性队列研究结果显示，氯吡格雷LPR 患者较其他患者发生TIMI 大出血事件风险更高。而Breet等[17]研究采用光学透射比浊法（LTA）、VerifyNow、Plateletworks、IMPACT-R 和PFA-100 等5种方法进行血小板功能监测，结果显示，5 种方法均不能预测PCI 后TIMI 大出血及小出血事件的发生。不同研究对氯吡格雷血小板反应性与缺血及出血事件的相关性研究结果不一致，其原因可能是血小板功能测定方法多样及纳入人群不同导致的。目前常用的血小板功能检测包括LTA、VerifyNow 法、血栓弹力图法（TEG）、血管激活扩张刺激磷酸蛋白（VASP）等。本研究采用的PL-11 血小板分析仪，作为一种新型的血小板测量方法，采用基于库尔特原理的连续自动技术，以“全血连续计数法”原理来动态监测血小板数量变化。该方法与LTA 法、VerifyNow 法等相关性良好，是一种准确可靠的血小板聚集功能监测方法[18]。

既往研究表明，亚洲人群中氯吡格雷HPR 患者多于欧美人群，但是其缺血事件的发生率并不高于甚至低于欧美人群，但是亚洲人群中的出血事件的发生率却高于欧美人群，这一现象被称为“东亚悖论”[19]。本研究结果显示，与采用相似方法测量血小板功能的欧美研究相比[20]，虽然纳入人群的吸烟率及高血脂率高于该研究，但是缺血事件发生率却低于该研究（7.5% vs.14.0%），出血发生率高于欧美研究（11.4%vs.6.8%），与以往研究结果[19]一致。此外，氯吡格雷血小板反应性在本研究中对出血事件的评价效果优于血栓事件。所以，对于亚洲人群来说，氯吡格雷LPR在出血中所起的作用可能比HPR 对血栓形成的作用更加重要和明显。其原因可能是不同人种对P2Y12受体抑制剂代谢存在差异，也可能与BMI、饮食结构等有关。故需要更多大样本量的队列研究来制定更适合于中国人群的血小板反应性治疗窗，从而指导氯吡格雷的个体化治疗。

综上所述，氯吡格雷血小板反应性对PCI 后短期内出血及缺血事件具有较好的评价效果，尤其是出血事件。但其治疗窗需要进一步的研究来证实，从而为制定更加个性化的抗栓治疗策略提供依据。

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