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重症感染或脓毒症导致患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的情况逐年增多，2015年《柳叶刀》[1]发表的一项关于全球范围内AKI 的流行病学调查显示，每年约1300万人发生AKI，其中发展中国家的患者占85%，约170万人死于AKI 及其并发症。2017年《中华重症医学电子杂志》[2]发表中国AKI 的流行病学资料调查显示，中国住院患者的AKI 发生率为0.99%～11.60%。ICU患者AKI 的发病率及病死率高于普通病房，远期预后差。ICU 中发生AKI是患者死亡的独立危险因素，可使病死率增加50%以上[3]。脓毒症导致的AKI 1、2、3期患者分别对应了AKI 的危险、损伤及衰竭分级。脓毒症伴AKI 1期由于肾损伤轻微，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）不是AKI 1期的首选治疗方式，但CRRT是脓毒症伴AKI 2期/3期的有效治疗手段之一，能促进患者的肾功能恢复。关于脓毒症伴AKI患者行肾脏替代治疗的最佳时机一直存在争议，尽管近期一些国内外研究结果显示，早期的肾脏替代治疗可能效果更好，但是仍旧没有足够的证据证明多早开始CRRT 才是最佳时机，能有良好治疗效果，同时避免过度医疗及耽误治疗时机[4-5]。正是由于脓毒症伴AKI患者CRRT治疗的时机研究结论不一，有必要深入研究，本研究选取广东省江门市新会区人民医院重症医学科收治的84例行CRRT 的脓毒症伴AKI 2期/3期患者作为研究对象，旨在进一步探索CRRT不同应用时机在脓毒症伴AKI患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月～2019年8月广东省江门市新会区人民医院重症医学科收治的84例行CRRT时间≥72h 的脓毒症伴AKI 2期/3期患者作为研究对象进行回顾性分析。按2012年KDIGO 指南的AKI分期[6]，将脓毒症伴AKI 2期进行CRRT患者作为早期组（41例），脓毒症伴AKI 3期进行CRRT患者作为晚期组（43例）。早期组中，男32例，女9例；年龄52～84岁，平均（71.60±7.69）岁；急性生理和慢性健康Ⅱ评分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）13～24分，平均（17.95±4.34）分；感染部位：呼吸道感染14例，腹膜炎8例，胰腺炎7例，泌尿系统感染6例，胆管感染4例，其他2例。晚期组中，男36例，女7例；年龄55～83岁，平均（69.98±8.42）岁；APACHE Ⅱ评分12～26分，平均（18.70±5.15）分；感染部位：呼吸道感染19例，腹膜炎6例，胰腺炎6例，泌尿系统感染4例，胆管感染3例，其他5例。两组患者的年龄、性别、APACHE Ⅱ评分及感染部位比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理学标准，并经我院医学伦理委员会批准，患者或监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①患者均根据Sepsis 3.0[7]及KDIGO指南[6]诊断为脓毒症伴AKI 2期/3期；②患者年龄18～ <90岁；③患者的临床资料完整，有随访记录。

排除标准：①年龄<18岁患者；②妊娠及哺乳期妇女；③严重血流动力学不稳定无法纠正者；④严重出血无法止血者；⑤重度急性呼吸窘迫综合征者；⑥慢性肾功能不全者；⑦肝衰竭患者；⑧中途转院或中止治疗者。

1.3 方法

超声定位下颈内静脉置管作为输液通道，给予抗生素抗感染治疗。超声定位下股静脉置管为CRRT 血管通路。采用德国贝朗Diapact CRRT 持续血液净化系统及其配套的Diacap Acute M型滤器（聚砜膜，膜面积1.5 m2），CRRT 模式为连续性-静脉血液滤过，血液置换液为低钠低碱基无钙置换液，流速为150～200 ml/min。CRRT治疗前，将置换液加热至37.0℃，CRRT治疗过程中，依据患者的血气及电解质分析结果，酌情添加到氯化钾注射液及碳酸氢钠注射液，保持患者的电解质及酸碱平衡，CRRT时间≥72 h。CRRT治疗期间采用4%枸橼酸钠溶液抗凝处理。治疗期间，均密切监控患者的血流动力学，保证肾脏血液灌注量、血糖控制及20～30 kcal/（kg·d）的营养支持。以肌酐及尿素氮进行性下降、尿量进行性增加且>1000 ml/d 为终止CRRT 指征。

1.4 观察指标

采用美国Sigma公司生产的酶联免疫试剂盒测量两组患者治疗前及CRRT 72 h后的血清炎症介质[白介素-10（IL-10）、白介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平，采用免疫发光法定量分析治疗前及CRRT 72 h后的降钙素原（procalcitonin，PCT）水平。比较两组患者的ICU住院时间及总住院时间。比较两组患者90 d 病死率及住院病死率。

1.5 统计学方法

采用IBM SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前及CRRT 72 h后炎症介质水平的比较

治疗前，两组的PCT、IL-10、IL-6 及TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。CRRT 72 h后，两组的PCT、IL-10、IL-6 及TNF-α水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。早期组CRRT 72 h后的PCT、IL-6、IL-10及TNF-α水平低于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前及CRRT 72 h后炎症介质水平的比较（

±s）

2.2 两组ICU住院时间及总住院时间的比较

早期组患者的ICU住院时间及总住院时间均短于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组ICU住院时间及总住院时间的比较（

±s）

2.3 两组住院病死率及90 d 病死率的比较

早期组患者的住院病死率及90 d 病死率均低于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组住院病死率及90 d 病死率的比较[n（%）]

3 讨论

脓毒症伴AKI是重症监护病房常见疾病，具有病情危急、高死亡率等特点。脓毒症患者短时间内肾功能可迅速恶化，出现酸碱平衡和水电解质代谢紊乱、代谢产物滞留等AKI 现象，严重威胁患者器官功能和生命[8]。微循环功能障碍、炎症介质（细胞因子、趋化因子、补体）、肾脏低灌注缺血缺氧等对肾小管的毒性作用一直被认为是脓毒症伴AKI 的主要原因[9]。另外，脓毒症不仅发生炎症反应，还会出现复杂多变的非炎症反应，导致全身组织灌注减少，细胞组织器官功能障碍，如出现弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、多器官功能障碍综合症（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等严重并发症[10]。脓毒症伴AKI患者常需要给予多种方式干预，如1 h 内选用敏感的抗生素控制感染、优化血流动力学、液体复苏治疗、必要时应用利尿剂，停用或避免使用肾毒性药物[11]，抑制交感神经过度兴奋和炎症级联放大效应等[12]，但CRRT 仍然是脓毒症伴AKI 治疗的基石。随着治疗理念和技术的不断发展，CRRT对重症监护病房的患者而言，不单纯只是对受损肾脏的替代治疗，更多的是作为AKI 合并其他脏器功能障碍时的重要支持手段[13]。目前AKI 的诊断和分期仅基于血清肌酐的升高和（或）尿量的减少，不能很好地反映肾小管的实际的损伤程度[14]，这也是造成脓毒症伴AKI患者CRRT治疗最佳时机很难准确把控的因素之一。

脓毒症本质是全身炎症反应综合征，全身的炎症反应可导致病情迅速加重，器官组织损伤，脓毒症伴AKI患者的炎症介质水平与病情程度及预后状况密切相关。人体正常生理状态下促炎/抗炎因子相对平衡，IL-6、TNF-α是典型的促炎因子，炎症状态下可大量分泌，而IL-6、TNF-α 又可导致T细胞进一步损伤，在降低免疫功能的同时破坏组织脏器官的屏障功能，引发炎症扩散，另外IL-6 还可抑制抗炎因子分泌，进一步加重体内炎症反应。IL-10是其具有调节细胞生长与分化，其参与炎症反应及免疫反应的作用。抗炎及促炎因子的大量分泌，反映了脓毒症患者的全身炎症反应程度，炎症有效控制后，PCT、IL-6、IL-10及TNF-α均表现为明显下降。本研究结果显示，早期组CRRT 72 h后的PCT、IL-6、IL-10及TNF-α水平低于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示脓毒症伴AKI患者早期接受CRRT治疗可有效改善全身炎症反应。

本研究结果显示，早期组患者的ICU住院时间及总住院时间均短于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）；早期组患者的90 d 病死率及住院病死率均低于晚期组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示脓毒症伴AKI患者早期接受CRRT治疗，可减少住院病死率、90 d病死率，缩短住院时间。原因有：①早期启动肾替代治疗迅速纠正脓毒症伴AKI患者酸碱失衡，更有效地控制患者的容量状态和电解质水平，及早地清除炎症介质及毒素，并且可能防止随后的AKI 加重引起的相关不良并发症[15]。②在更严重器官功能障碍前启动CRRT可能潜在地预防由液体过负荷，电解质紊乱和全身炎症引起的肾脏损害和其他器官损伤。晚期启动CRRT 也许可以使患者的病情稳定或更充分地治疗潜在的疾病，在观望中有可能避免不必要的肾脏替代治疗。但CRRT 介入太晚可能存在延迟关键性治疗的潜在风险，导致病情迅速进展，引发MODS、DIC，或无法控制的全身炎症反应，引发死亡。③对于脓毒症伴AKI患者而言，AKI是较为早期出现的多脏器功能衰竭的表现，如若没有及时终止疾病的进展，则后期进展为MODS 风险显著上升[16]。④对于AKI 2期患者，由于其残存肾单位数量较多，在积极处理原发病，纠正酸碱平衡紊乱的一系列治疗后，再加用肾替代治疗可有效缩短疾病的自然病程，促进患者的恢复[17]。而对于AKI 3期患者，由于其自身肾单位受损严重，单纯支持治疗无法纠正体内严重的酸碱平衡及电解质紊乱，同时由于体内严重的炎症反应，机体损伤将进一步加重。CRRT治疗介入虽可纠正患者紊乱的内环境，为受损肾单位提供足够的“修养时间”[18]，但相比AKI 2期应用CRRT 仍旧不够及时。

综上所述，CRRT 能有效及早减轻脓毒症伴AKI患者炎症反应，缩短ICU住院时间、总住院时间，降低90 d 病死率和住院病死率，改善危重患者预后。

[参考文献]

[1]Mehta RL，Cerdá J，Burdmann EA，et al.International Society of Nephrology′s 0by25 initiative for acute kidney injury（zero preventable deaths by 2025）：a human rights case for nephrology[J].Lancet，2015，385（9987）：2616-2643.

[2]张文筱，秦秉玉.急性肾损伤患者肾替代治疗时机：宜早宜晚?[J].中华重症医学电子杂志（网络版），2017，3（1）：69-72.

[3]陈敏华，呼邦传，李茜，等.基于KDIGO分级的早期连续性肾脏替代治疗对重症急性肾损伤患者预后的影响[J].中华危重病急救医学，2016，28（3）：246-251.

[4]Zarbock A，Kellum JA，Schmidt C，et al.Effect of early vs.delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury：the ELAIN randomized clinical trial[J].JAMA，2016，315（20）：2190-2199.

[5]Gaudry S，Hajage D，Schortgen F，et al.Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit[J].N Engl J Med，2016，375（2）：122-133.

[6]Wanner C，Herzog CA，Turakhia MP，et al.Chronic kidney disease and arrhythmias：highlights from a Kidney Disease：Improving Global Outcomes （KDIGO） Controversies Conference[J].Kidney Int，2018，94（2）：231-234.

[7]Driessen RGH，van de Poll MCG，Mol MF，et al.The influence of a change in septic shock definitions on intensive care epidemiology and outcome：comparison of sepsis-2 and sepsis-3 definitions[J].Infect Dis，2018，50（3）：207-213.

[8]雷莹，聂晟，孙丹华，等.中国危重症住院患者急性肾损伤的流行病学分析[J].南方医科大学学报，2016，36（6）：744-750.

[9]杨乐天，赵宇亮，付平.脓毒症急性肾损伤的发病机制与诊治进展[J].中华肾脏病杂志，2019，35（9）：706-710.

[10]杨艳章，杨艳芳，王莉，等.新生儿脓毒症合并急性肾损伤、弥漫性血管内凝血：1例报告并文献复习[J].分子影像学杂志，2018，41（1）：72-76.

[11]胡振杰，刘丽霞，赵聪聪.连续性肾脏替代治疗开始时机对合并急性肾损伤重症患者预后的影响[J].中华危重病急救医学，2013，25（7）：415-419.

[12]陈裕洁，龚楚链，谭芳，等.右美托咪啶预处理对脓毒症肾损伤大鼠炎性因子和氧化应激的影响[J].南方医科大学学报，2015，35（10）：1472-1475，1491.

[13]管向东，张晔.连续血液净化技术在重症医学科中的地位[J].中华重症医学电子杂志（网络版），2017，3（1）：2-4.

[14]李倩琴，郑少忆，徐榕呤，等.组织抑制剂金属蛋白酶-2联合胰岛素样生长因子结合蛋白-7 对危重患者急性肾损伤的预测价值[J].分子影像学杂志，2019，42（2）：227-233.

[15]唐小宇.脓毒血症急性肾损伤患者行连续性肾脏替代治疗的时机和疗效[J].内科急危重症杂志，2016，22（2）：137-139.

[16]Kellum JA，Prowle JR.Paradigms of acute kidney injury in the intensive care setting[J].Nat Rev Nephrol，2018，14（4）：217

[17]王洋洋，蔡靓，常平.肾脏替代治疗开始时机选择的研究进展[J].中国中西医结合急救杂志，2017，24（4）：442-444.

[18]邢志群，刘大为，王小亭，等.肾脏阻力指数和尿氧分压联合应用对早期预测感染性休克患者发生急性肾损伤的价值[J].中华内科杂志，2019，58（5）：349-354.