脑梗死在我国是导致死亡和残疾的首要原因[1-2]。既往研究表明，中性粒细胞在脑梗死的发生发展中起着重要的作用[3-4]。中性粒细胞可促进动脉粥样硬化的进展，增加易损斑块脱落的机会，从而增加脑梗死风险[3]。 Laridan 等[4]通过对介入治疗取出的血栓成分进行分析，发现血栓中含有大量的中性粒细胞，提示中性粒细胞对于血栓形成具有一定作用，通过形成中性粒细胞胞外杀菌网络还会增加血栓的稳定性，使血栓不易溶解。 Maestrini 等[5]发现中性粒细胞计数与梗死体积、疾病严重程度及病死率有关。Zhu 等[6]研究发现中性粒细胞百分比升高与轻型脑梗死或短暂性脑缺血患者发病3 个月后死亡及再发脑梗死相关。但也有研究认为中性粒细胞对脑梗死具有保护作用，预先存在的低水平的炎症可能会减轻脑梗死的严重程度[7]。本研究旨在探究急性脑梗死患者溶栓前中性粒细胞百分比与溶栓后早期神经功能恶化（END）及溶栓后3 个月内预后的关系。

回顾性分析我院2017年8月～2019年8月收治的118 例急性脑梗死患者。 纳入标准：①影像学证实急性脑梗死；②发病至静脉溶栓时间＜4.5 h；③有溶栓前及溶栓后24 h 美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分；④有3 个月改良Rankin 评分（mRS）。排除标准：①数据不全；②其他原因导致的神经系统损伤。 男51 例，女67 例，年龄31～99 岁，平均（69.8±14.1）岁，溶栓前NIHSS 评分5.0～16.0 分，中位数为11 分。 END 18 例（15.3%），3 个月预后不良55 例（46.6%），3 个月内死亡23 例（19.5%）。

收集患者的人口学资料（性别、年龄），血管危险因素（高血压、糖尿病、房颤），溶栓前血常规，血糖，溶栓前和静脉溶栓后24 h NIHSS 评分，3 个月mRS 评分。 END 定义为溶栓后24 h NIHSS 评分较溶栓前升高≥4 分[8]。 预后不良定义为3 个月mRS＞2 分。

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。 正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验； 非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q25，Q75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ2 检验。 单因素分析中P＜0.1 的纳入二元Logistic 回归方程， 采用基于最大似然估计的向后逐步回归法获得最后回归模型。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

单因素分析结果显示，END 组和非END 组中性粒细胞百分比和溶栓前NIHSS 评分比较， 差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。 Logistic 回归分析提示，中性粒细胞百分比（OR=1.058，95%CI=1.006～1.112，P=0.027）和溶栓前NIHSS 评分（OR=1.099，95%CI=1.019～1.186，P=0.014）均为END 的独立危险因素。

单因素分析结果显示，预后不良组与预后良好组房颤、红细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞百分比、溶栓前NIHSS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。Logistic 回归分析提示，矫正了NIHSS 评分（OR=1.251，95%CI=1.145～1.366，P＜0.001）后，中性粒细胞百分比（OR=1.049，95%CI=1.009～1.091，P=0.016）仍是3 个月内预后不良的独立危险因素。

单因素分析结果显示， 存活组与死亡组房颤、血糖、红细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞百分比、溶栓前NIHSS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。Logistic 回归分析提示，房颤（OR=3.600，95%CI=1.079～12.017，P=0.037）、中性粒细胞百分比（OR=1.068，95%CI=1.012～1.127，P=0.016）和溶栓前NIHSS 评分（OR=1.177，95%CI=1.068～1.297，P=0.001）是溶栓后3 个月内死亡的独立危险因素。

表1 溶栓后END 的影响因素的单因素分析

表2 溶栓后3 个月内预后不良的单因素分析

表3 溶栓后3 个月内死亡的单因素分析

本研究发现溶栓前中性粒细胞百分比升高可预测END、3 个月内预后不良及3 个月内死亡， 再次提示了炎症对急性脑梗死患者临床结局的影响。

在急性脑梗死患者中，由脑缺血引发的急性全身炎性反应是叠加在一个慢性低级别炎症上的。其中急性炎性反应是对组织损伤的直接反映，并与脑梗死的严重程度相关，该反应可被脑梗死相关的感染或慢性炎症加重。 而低级别的炎症出现于急性脑梗死之前，与脑梗死危险因素相关，其部分反映了动脉粥样硬化的程度[9-10]。 系统性炎症可通过以下几种机制导致脑梗死后的脑组织损伤： ①在升高的趋化因子作用下，中性粒细胞迁移至缺血区并释放多种蛋白酶，如弹性蛋白酶、 基质金属蛋白酶及反应性氧中间产物等，这些蛋白酶及炎症因子可破坏血脑屏障，导致脑水肿和出血转化；②血小板激活，释放炎症介质，进一步激活小胶质细胞，后者可释放更多炎症介质，导致氧化应激反应；此外，血小板的激活还可导致血栓前状态，促进血栓的进一步扩大；③内皮素表达升高也可导致血栓前状态和血管收缩，引起脑组织灌注不足；④肝脏中C 反应蛋白合成增加，C 反应蛋白在脑中蓄积，补体被激活，进一步引发炎症瀑布；⑤中性粒细胞在血管内聚集，影响局部血流，导致无复流现象，加重脑组织缺血坏死[6，11-12]。

Meta 分析发现静脉溶栓后END 的发生率为13.8%（95%CI=10.0～17.8）[13]，与本研究结果相近。 静脉溶栓后END 的原因有症状性出血转化、 恶性脑水肿、早期再发脑梗死、癫痫、血栓延长等，但有超过一半的END 没有确切原因[8，14]。 中性粒细胞百分比可能通过前述机制引起脑组织破坏、 脑水肿及出血转化，进而导致END 的发生。此外，本研究并未排除入院时即有感染的患者，因此中性粒细胞百分比升高可能还包含了感染的严重程度，合并感染的患者往往临床预后更差，病死率也更高。

既往张晓愉等[15]研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值可预测腔隙性脑梗死患者入院1 周后的病情进展。 然而，关于炎症对急性脑梗死静脉溶栓后24 h之内的影响研究较少，本研究为这一领域曾添了新证据。近期还有研究发现白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞与淋巴细胞比值等炎症指标可预测急性大面积脑梗死患者出血转化[16]。 由于本研究中出血转化人数较少，未能进一步分析中性粒细胞百分比对溶栓后出血转化的预测价值。

本研究还发现房颤也是急性脑梗死患者3 个月内死亡的独立危险因素。房颤导致的心源性脑梗死患者往往血栓负荷更重、侧枝循环更差、梗死体积更大、临床症状更重，更易发生出血转化[17-18]。故而合并房颤的患者可能病死率更高。

本研究存在一定局限性： ①为回顾性单中心研究，可能存在样本的选择偏倚；②样本量较小，还需要大样本的多中心研究来验证该结果的可靠性。

虽然静脉溶栓可改善急性脑梗死的功能预后，但本研究提示溶栓前中性粒细胞百分比增高是溶栓后预后不良的独立危险因素，提示其可作为急性脑梗死治疗的新靶点，溶栓前中性粒细胞百分比升高的患者需要更多的关注及更积极的治疗，防止感染等并发症的发生。

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The relationship between neutrophil ratio before thrombolysis of acute ischemic stroke patients and their clinical outcome after thrombolysis

LIU Chang DONG Meng LIU Ji-hong ZOU Jia-lin DONG Jun
Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 401336, China

[Abstract] Objective To explore the relationship between the percentage of neutrophils before intravenous thrombolysis and clinical outcome after thrombolysis in patients with acute cerebral infarction. Methods A retrospective analysis of 118 patients with acute cerebral infarction who received intravenous thrombolysis in department of neurology in our hospital from August 2017 to August 2019. Early neurological deterioration was defined as at 24 h after thrombolysis the National Institutes of Health Stroke scale (NIHSS) score increased by ≥4 points before thrombolysis, and the poor prognosis was defined as a modified Rankin score of 3 months ＞2 points. Binary Logistic regression was used to analyze the independent risk factors of early neurological deterioration, poor prognosis and death within 3 months. Results There were 18 patients (15.3%) had early neurological deterioration, 55 patients (46.6%) had poor prognosis, and 23 patients (19.5%) died within 3 months. Logistic regression analysis showed that the percentage of neutrophils (OR=1.058, 95%CI=1.006-1.112) and NIHSS score before thrombolysis (OR=1.099, 95%CI=1.019-1.186) were independent risk factors for early neurological deterioration (P＜0.05); after correcting NIHSS score (OR=1.251, 95%CI= 1.145-1.366), the percentage of neutrophils (OR= 1.049, 95%CI=1.009-1.091) was still an independent risk factor for poor prognosis within 3 months (P＜0.05); atrial fibrillation (OR=3.600, 95%CI=1.079-12.017), percentage of neutrophils(OR=1.068, 95%CI=1.012-1.127) and NIHSS score before thrombolysis (OR=1.177,95%CI=1.068-1.297)were independent risk factors for death within 3 months after thrombolysis (P＜0.05). Conclusion The percentage of neutrophils before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction has a certain predictive value for the clinical outcome after intravenous thrombolysis.

[Key words] Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Outcome; Neutrophil

[中图分类号] R54

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2020）7（a）-0077-04

[作者介绍]刘畅（1992-），女，博士，研究方向：脑血管病

（收稿日期：2020-03-23）