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骨髓增生异常综合征（MDS）是源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，患者会出现血细胞病态造血，病情严重的中高危患者可能会演变为急性髓系白血病（AML）[1-2]。两者的自然病程相似，均是起病迅速，进展较快，患者的预后不良，病死率高，是临床治疗的难点和重点。本病传统化疗的疗效一般，毒副反应重[3]。由阿柔比星、阿糖胞苷、重组粒细胞集落刺激因子构成的阿柔比星+阿糖胞苷+重组粒细胞集落刺激因子（CAG）预激化疗方案的毒副反应显著降低，是目前临床治疗MDS、AML 的常用方案，但是化疗的缓解率不够理想[4]。脱氧核糖核酸（DNA）甲基化异常被认为是驱动肿瘤的影响因素。表观遗传学的研究发现，在MDS、难治性AML 的发生和进展中，均有DNA 甲基化异常参与其中，因此DNA 去甲基化为MDS 的治疗提供了新的途径[5]。地西他滨为胞嘧啶类似物，属于DNA 甲基化转移酶抑制剂，其能掺入DNA，结合DNA 甲基化转移酶，从而抑制其活性，减少DNA 的甲基化，发挥抗癌作用。目前，临床试验显示地西他滨单药在MDS、难治性AML 患者的治疗中均取得了一定的效果。也有研究发现采用小剂量地西他滨与化疗方案联合治疗能提升抗肿瘤作用，提高肿瘤的控制效果[6]。本研究选取我院收治的82 例MDS 患者作为研究对象，对部分患者采用小剂量地西他滨联合CAG方案治疗，旨在探讨小剂量地西他滨联合CAG 方案治疗MDS 的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年10月～2018年10月收治的82例MDS 患者作为研究对象，按照随机数字表法分成研究组（41 例）和参照组（41 例）。参照组中，男26 例，女15 例；年龄45～83 岁，中位年龄67 岁；疾病分型：难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RAS）17 例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）13 例，难治性贫血（RA）7 例，难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）4例。研究组中，男24 例，女17 例；年龄43～82岁，中位年龄65 岁；疾病分型：RAS 16 例，RCMD 15 例，RA 7 例，难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）3 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意。纳入标准：①均已经临床检查确诊；②年龄≥18 岁；③自愿参与本次研究。排除标准：①患有严重的心、肝、肾功能障碍者；②存在认知功能障碍；③无法配合完成治疗者。

1.2 治疗方法

参照组患者予以常规CAG 方案治疗，阿柔比星（国药集团川抗制药有限公司，生产批号：20161534）的每次剂量为10 mg/m2，每日1 次，d1～4；阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.，生产批号：20161025）的每次剂量为10 mg/m2，每日2 次，d1～14；重组粒细胞集落刺激因子（山东齐鲁制药有限公司，生产批号：20161104）的每次剂量为200 μg/m2，每日皮下注射给药1 次，d1～14。若患者外周血的白细胞计数（WBC）高于20×109/L 时，重组粒细胞集落刺激因子的剂量可减半或停止给药。

研究组患者则采用小剂量地西他滨（江苏奥赛康药业股份有限公司，生产批号：20160527）联合CAG方案进行治疗。 CAG 方案的用药方法和剂量同于参照组。地西他滨的每次剂量为20 mg/m2，每日静脉滴注给药次，d1～5。

两组以治疗4 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。两组患者治疗期间均予以红细胞/血小板输注、纠正水电解质紊乱、营养支持等支持治疗，并根据情况予止吐、保肝、利尿药物治疗，应用碳酸氢钠液、生理盐水进行漱口，保持口腔卫生。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的临床治疗效果，并观察两组治疗后的不良反应情况。临床治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）三级[7]，CR 为治疗后症状消失，各项实验室指标恢复正常，骨髓原始幼稚细胞比例＜5%；PR 为治疗后症状好转，各项实验室指标有所改善，骨髓原始幼稚细胞比例为5%～20%；NR 为治疗后症状和实验室指标均无改善，骨髓原始幼稚细胞比例＞20%。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。不良反应情况按照世界卫生组织（WHO）抗癌药物常见毒副反应分级标准进行评定[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者采用中位数表示，将数据转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效判定结果的比较

研究组患者的治疗缓解率为78.05%，高于参照组的58.54%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者疗效判定结果的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应均主要表现为骨髓抑制、继发感染、胃肠道反应以及肝功能损伤等，均为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者能耐受。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

3 讨论

MDS 是临床处理较为棘手的血液系统疾病，其治疗方法有限，常规化疗的效果不理想，患者预后较差[9-12]。随着临床化疗药物的不断更新，阿柔比星、粒细胞集落刺激因子等药物在AML 的治疗中取得了一定的成果，以粒细胞集落刺激因子为主的预激化疗方案逐渐得到学者的重视。 CAG 方案就是常用的预激化疗方案之一，其中阿糖胞苷属于细胞周期依赖性的化疗药物，能作用于增殖期促进细胞凋亡；重组粒细胞集落刺激因子则能提升阿糖胞苷的抗肿瘤功效；而阿柔比星属于蒽环类化疗药，能嵌入DNA 螺旋从而抑制其合成[13]。尽管CAG 预激方案治疗MDS 的效果有所提升，但目前缓解率也仅在60%左右，不够理想，且复发率高[14]。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

近年来，DNA 过度甲基化在MDS 发生、发展中的作用已得到临床认可，因此抑制DNA 甲基化可能成为新的治疗靶点。地西他滨为强效DNA 甲基化转移酶抑制剂，其在与DNA 甲基化转移酶结合后，能降低其生理活性，使得DNA 中部分的高甲基化CpG 岛去甲基化，逆转其甲基化的过程，从而促进肿瘤细胞的凋亡或正常分化[12]。研究发现，地西他滨还具有剂量相差的双重作用机制，不同的药物浓度其作用也有所差别[15]。低药物浓度能发挥有效的去甲基化作用，促进抑癌基因的重新活化和基因正常功能的恢复，控制其增殖和分化；而大剂量给药时，则能发挥细胞毒性作用，但同时血液学毒性、神经毒性也较大，因此临床应用多以小剂量为主[16]。有学者发现，地西他滨单药治疗MDS 的缓解率达到了25%以上，且与阿糖胞苷联用能增强后者的抗肿瘤作用[17]。难治性AML 采用小剂量地西他滨与吉姆单抗联合治疗也取得了可观的效果。

本研究采用小剂量地西他滨联合CAG 方案治疗MDS，结果显示，研究组患者的治疗缓解率为78.05%，高于参照组的58.54%（P＜0.05）。两组的不良反应均主要表现为骨髓抑制、继发感染、胃肠道反应以及肝功能损伤等，均为Ⅰ～Ⅱ度，组间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与刘希民[18]的研究结果一致，提示MDS 患者应用小剂量地西他滨联合CAG 方案治疗，有助于提升患者的临床缓解率，且不会明显增加不良反应。这是由于地西他滨能通过抑制肿瘤细胞的DNA 过度甲基化，促进肿瘤细胞凋亡；与CAG 方案联用，能发挥协同作用，提高MDS 的治疗效果。由于地西他滨的使用剂量较小，因此血液学毒性、神经毒性等相关毒副作用也比较弱，不会过多增加化疗的不良反应。本研究仅比较了短期疗效，未能对两组患者的生存情况进行随访对比，且纳入的样本量不够多，因此还需进一步研究对比。

综上所述，骨髓增生异常综合征患者应用小剂量地西他滨联合CAG 方案治疗，有助于提升患者的临床缓解率，且不会明显增加不良反应，安全性良好。

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