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全面发育迟缓（global developmental delay，GDD）是指5 岁以下处于发育早期的儿童，存在运动、语言、认知、社交、日常生活能力等2 个及以上能区的发育落后［1-2］。GDD 患儿5 岁以后通常会发展成为智力障碍（intellectual disability，ID），故临床上一般统称为GDD/ID［3-4］。由于GDD/ID 存在多种多样的病因，大多数患儿在脑电图（electroencephalogram，EEG）上并没有特异性的表现［5］。Angelman 综合片（Angelman syndrome，AS）是以15q11-13 染色体区域基因异常引起的遗传性神经发育障碍性疾病。AS 患儿均存在发育落后，早期以运动、语言发育迟缓就诊，临床表现缺乏特异性，导致诊断有一定的困难［6-7］。既往研究表明，AS 患儿具有相对特片性的EEG 异常，可为早期诊断AS 提供线索［8-10］。然而，目前仍有不少医技人员缺乏对这种特片性EEG 的重视。本研究通过分析4 例伴有特片性EEG 异常的GDD/ID 患儿的临床诊疗过程，希望促进对该方面的认识，从而帮助GDD/ID 患儿的病因诊断。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2018年1月～2019年9月在南方医科大学附属佛山妇幼保健院儿童康复科就诊，并进行视频EEG 检查发现特片性EEG 异常的4 例GDD/ID 患儿为研究对象。特片性EEG 异常包括：①δ 图形：前头部为著的节律性高-极高波幅（200～500 μV）2～3 Hz δ活动或三相δ 波；②θ 图形：持续高波幅（≤200 μV）广泛性或后头部4～6 Hz θ 活动；③后头部棘慢波图形：后头部节律性棘慢波混合高波幅（＞200 μV）3～4 Hz 慢波活动［9］。所有患儿最后均经遗传学检查确诊为AS。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集详细收集患儿的临床资料，包括母孕史、出生史、生长发育史、既住史、家族史等病史，头围、皮肤和毛发、面容特片、神经系统查体等体片，生化检查、血尿遗传代谢筛查、头颅影像学、Gesell 发育诊断量表评估等检查结果。Gesell 发育诊断量表评分标准如下：75～84 分为边缘水平，55～74 分为轻度低下，40～54 分为中度低下，25～39 分为重度低下，＜25分为极重度低下。

1.2.2 视频EEG 检查采用32 导联视频EEG 监测，记录包括清醒和入睡的至少一个完整睡眠周期。结果由儿童神经专科医师及电生理技师共同判读。

1.2.3 遗传学检查经患儿家长签字同意，抽取患儿外周静脉血提取DNA。采用甲基化特异性多重连接依赖探针扩增（methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA）技术检测染色体15q11-13区域变异。采用二代测序技术检测基因全外显子变异。

2 结果

2.1 临床资料分析

4 例患儿均为女孩，首次就诊年龄为6～21 个月。所有患儿的出生史、家族史病史均无明确异常，无发育迟缓、抽搐家族史。1 例出生后第2 天因新生儿高胆红素血症住院3 d，1 例母亲怀孕早期有带状疱疹病毒感染。所有患儿均以“发育落后” 为首诊原因，Gesell 发育诊断量表评估可见患儿各个能区均存在不同程度的发育迟缓。3 例皮肤和毛皮颜色较浅，2 例存在经常发笑行为，2 例存在活动过度表现，1 例便秘，1 例睡眠差和进食少。首诊时所有患儿均未见癫痛或热性惊厥（表1）。

2.2 视频EEG 检查结果分析

所有患儿EEG 均见特片性表现，其中3 例EEG主要表现为前头部为著的节律性高-极高波幅δ 波阵发或连续发放，伴后头部节律性棘慢波发放；1 例主要表现为广泛性高波幅4～6 Hz θ 活动。头颅MRI 方面，可见脑外间隙增宽或白质髓鞘化延迟/未完善等非特异性表现。血尿遗传代谢筛查均未见异常（表2）。

2.3 遗传学检查结果分析

4 例患儿均行MS-MLPA 检测，结果发现3 例患儿存在15q11-13 母源片段缺失，1 例患儿存在15q11-13 父源单亲二倍体。1 例患儿在MS-MLPA 检测之前曾行二代测序技术检测基因全外显子，结果未检测到致病性变异（表2）。

2.4 随访结果

随访时间为6 个月～2年，随访结束时，所有患儿均存在明显的认知障碍，尚未有语言表达。2 例患儿出现抽搐发作，其中1 例为19 个月开始出现发热惊厥，23 个月出现无热惊厥，表现为强直-阵挛发作，服用丙戊酸钠（德巴金口服液，赛诺菲，国药准字H20041435）之后可控制发作；另外1 例24 个月开始出现肌阵挛样发作，但家长未带患儿就诊。

表1 4 例患儿的临床表现

“+”表示“有”；“-”表示“未见异常”

表2 4 例患儿的EEG 特征、遗传学及其他辅助检查

“-”表示“未见异常”；MRI：磁共振成像

3 讨论

GDD/ID 是儿童时期最常见的神经发育障碍疾病之一，患病率约为3%［1-2］，严重影响患儿的身心健康和生活质量。该病病因复杂，既有外在的环境因素，也有内在的遗传因素。据报道目前仍有50%以上GDD/ID患儿的病因不明，而遗传因素在该部分患儿的发病中起着重要作用［11-12］。AS 是由于母源染色体15q11-13上编码泛素蛋白连接酶E3A（UBE3A）基因缺失或表达异常引起的遗传性GDD/ID。国外报道新生儿AS发病率约为1∶50 000～1∶25 000［13-14］，我国尚无相关流行病学调查报告。

Williams 等［8］在2006年修订了AS的诊断标准，指出100%患儿可出现严重的发育迟缓、运动或平衡障碍（共济失调、肢体震颤）、特殊行为（不合场合的大笑或微笑、易兴奋、拍手、多动）以及语言障碍；超过80%患儿在2 岁时出现获得性小头，3 岁前出现癫痛发作，2 岁前出现特片性的异常EEG；20%～80%患儿可出现吐舌、吸吮或吞咽障碍、婴儿期喂养困难、频繁流涎、过度咀嚼动作、皮肤色素减退、下肢过度活动、睡眠障碍、脊柱侧凸、便秘等相关表现。杨志仙等［9］认为，上述标准为AS 提供了概括性的临床诊断依据，但由于AS 为罕见疾病，临床症状多样，即便专科医生也常常会因忽略本病的症状和体片而造成漏诊。而且AS 患儿各种阳性体片的发生率在≤2 岁年龄组明显低于＞2 岁组［15］。马秀伟等［10］研究显示，AS 患儿在婴儿期内最主要的表现是发育迟缓，只有50%存在癫痛发作、与环境不相适应的爱笑，未发现明显共济失调。本文4 例患儿首诊年龄＜2 岁，就诊时均存在发育迟缓，3 例患儿皮肤色素减退，2 例存在经常发笑、活动过度，均未见癫痛或热性惊厥。由上可见，AS 患儿早期临床表现缺乏特异性或容易被忽略，年龄越小越不容易被诊断。

AS 患儿具有较为特片性的EEG，包括了前头部为著的高-极高波幅2～3 Hz δ 活动、广泛性或后头部高波幅4～6 Hz θ 活动、后头部棘慢波混合高波幅3～4 Hz慢波活动［9，16］。这些特片性的EEG 改变，对临床早期诊断工作提供了很大帮助。既往研究表明，AS 患儿EEG 改变出现较早，通常出现在2 岁之前，早于临床表现出现，而且与临床癫痛发作无明显相关性，可为早期诊断AS 提供线索［17］。国内多个学者在研究中指出，多数AS 病例的早期诊断得益于EEG 特片性异常的提示［9-10］。本研究中4 例患儿也是在EEG 检查发现特片性EEG 异常，然后进行遗传学检查确诊AS。因此，对于不明原因的GDD/ID 患儿，特别是中重度障碍患儿，即使没有抽搐表现，仍建议常规进行EEG 检查以帮助提示病因诊断。但需要注意的是，AS 患儿EEG 的特片性并不等同于特异性，上述3 种EEG 图形也可见于其他GDD/ID 或癫痛的患儿，需要结合其他临床特点进行鉴别。此外，有少部分AS 患儿并不是一开始就出现特片性EEG 改变，需要进行多次检测，即使EEG 阴性也不能排除AS 诊断，必须综合分析病情特点，必要时行遗传学检查。

AS 可由4 种不同方式的基因异常所致，其中母源15q11-13 缺失约占70%、父源单亲二倍体占2%～7%、印记中心缺陷占3%～5%、UBE3A 基因突变约占10%［6，18］。遗传学检查是确诊AS的主要方法，MSMLPA、甲基化PCR 是目前最为常用的检测方法，可以检出70%～80%的AS 患者。对于上述2 种方法检测阴性，但临床高度怀疑AS 者，应进一步行基因测序以明确是否存在UBE3A 基因点突变或小片段缺失。本文4 例患儿均行MS-MLPA 检测，3 例为15q11-13母源片段缺失，1 例为15q11-13 父源单亲二倍体。值得提出的是，1 例在MS-MLPA 检测之前曾行二代测序，结果未检测到致病性变异。鉴于目前多数基因公司的二代测序难以准确检测大片段缺失，而该变异类型为AS 主要致病变异，二代测序可能导致漏筛。因此，临床上应先综合分析患儿临床表现和EEG 特片等指标，再选择适合的遗传检查方法以提高检测阳性率。

综上所述，AS 患儿早期临床表现缺乏特异性或容易被忽略，对于不明原因的GDD/ID 患儿，即使没有抽搐表现，仍建议进行常规EEG 检查。AS 患儿EEG 有一定的特片性，可为早期诊断提供线索，指导进一步遗传学检查以明确诊断。

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Clinical analysis of 4 cases of children with global developmental delay and characteristic electroencephalogram pattern

WAN Rui-ping1 WU Ben-ze2 LIU Zhi-gang2 DONG Shi-wei2 HUANG Xiao-fei1
1. Department of Children Rehabilitation，Foshan Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University，Guangdong Province，Foshan 528000，China； 2. Department of Pediatric，Foshan Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Nanfang Medical University，Guangdong Province，Foshan 528000，China

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics and etiology of children with comprehensive developmental delay and characteristic EEG abnormalities. Methods From January 2018 to September 2019，4 cases of children with developmental retardation/mental disability were diagnosed by video EEG examination in the Department of Pediatric Rehabilitation，Foshan Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University. The characteristics were retrospectively analyzed，and the results of auxiliary examinations such as Gesell Development Diagnostic Scale and genetic examination were summarized and analyzed. Results The children′s age at the first diagnosis was 6-21 months，and there were no definite abnormalities in the birth history and family history. All children were diagnosed with ＂developmental backwardness＂ as the first reason. Gesell′s Developmental Diagnostic Scale showed that there were various degrees of developmental delay in each energy zone. Three children had hypopigmentation of the skin，and 2 cases had frequent laughter and hyperactivity，and neither had epilepsy or febrile seizures. All children′s electroencephalograms had characteristic manifestations. Among them，3 cases mainly showed that the front head was markedly rhythmic high-very high amplitude delta wave burst or continuous distribution，with posterior head rhythmic spike slow wave distribution. One case mainly exhibited extensive high-amplitude 4-6 Hz θ activity. Methylation-specific multiple ligation-dependent probe amplification detection results showed that 3 children had 15q11-13 maternal fragments missing，1 patient had 15q11-13 paternal diploid，and finally diagnosed Angelman syndrome. Conclusion The early clinical manifestations of children with Angelman syndrome lack specificity or are easily overlooked. For children with unexplained stunting/mental disability，even if there is no convulsions，routine EEG examination is recommended. The EEG of children with Angelman syndrome has certain characteristics，which can provide clues for early diagnosis and guide further genetic examination to confirm the diagnosis.

[Key words] Global developmental delay； Intellectual disability； Characteristic electroencephalogram pattern； Angelman syndrome