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当今社会正处于老龄化的快速发展进程中，老年人发生脑卒中的比例也在逐步上升，这使得血管性痴呆（vascular dementia，VD）的概率越发高涨起来，成为中老年痴呆的第二大病因。在欧美，VD 患者占痴呆总患者的10%～20%。VD 在亚洲的发生率较高，我国VD患者约占老年期痴呆患者的65%左右。认知障碍是影响患者生活质量及功能康复的重要因素，日益受到重视［1］。VD 患者相关区域的乙酰胆碱水平下降造成学习、记忆等认知功能减退［2］。有研究表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血症是心脑血管疾病的独立危险因子，而甲钻胺可以降低Hcy 水平。更为重要的是，氨基乙醇从甲钻胺获得甲基可变成胆碱，从而形成卵磷脂和乙酰胆碱［3］，其中乙酰胆碱通过乙酰胆碱酯酶降解，而多奈哌齐是胆碱酯酶抑制剂［4］。因此，笔者推测甲钻胺联合多奈哌齐治疗VD 效果更为显著。目前，鲜有多奈哌齐联用甲钻胺治疗VD 的有关研究文献。本研究旨在分析甲钻胺联合多奈哌齐应用于VD 治疗过程中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1～12月在镇江市第一人民医院诊治的80 例VD 患者作为研究对象。纳入标准：均符合Rockwood 等［5］制订的VD 诊断要求，即存在一定的认知功能损失且为获得性，病情的严重程度呈阶梯样变化，医学影像学鉴定其具体的颅内血管性病因；Haehinski 得分≥7 分；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）的得分＜17 分。排除标准：①对乙酰胆碱类或甲钻胺类药物过敏者；②存在听力下降、意识障碍、精神类疾病等不能配合检查及治疗的VD 患者； ③患有严重的心、肝、肾功能不全或其他可能导致诊治中断的VD 患者。将入选患者按照随机对照的方法分为联合组和对照组，各40 例患者。联合组中，男27 例，女13 例；年龄51～83岁，平均（68.7±9.2）岁；高血压21 例，冠心病9例。对照组中，男26 例，女14 例；年龄50～84 岁，平均（69.1±10.1）岁；高血压20 例，冠心病10 例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经镇江市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，且所有患者均知情同意。

1.2 方法

联合组患者使用多奈哌齐（卫才药业，商品名称：安理申，生产批号：170918）联合甲钻胺（卫才药业，商品名称：弥可保，生产批号：1710034）治疗。多奈哌齐5 mg/次，1 次/d，口服给药。甲钻胺500 μg/次，3 次/d，口服给药。对照组单独使用多奈哌齐治疗，用法如上所述。所有患者均接受为期2 个月的治疗周期。

1.3 观察指标及评价标准

患者在治疗前后接受医护人员的观察分析，对所有患者的认知功能状况进行记录，采用简易智能精神状态检查表（MMSE）、蒙特利尔认知表（MoCA）对所有患者的认知能力进行评估。MMSE 为评估痴呆最常用的量表，满分为30 分，主要评定患者的计算水平、记忆性、回顾以往的能力及语言等，＜27 分则可诊断为认知功能存在缺损。MoCA 能够早期发现VD 前期的认知功能下降，满分为30 分，主要评定患者的注意力、抽象水平、定向水平等，＜26 分则可诊断为认知功能存在损伤。同时观察两组患者的不良反应发生情况，常见的不良反应为腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠等症状。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MMSE 评分的比较

两组患者治疗前的MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的MMSE 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者治疗后的MMSE 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后MoCA 评分的比较

两组患者治疗前的MoCA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的MoCA 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组患者治疗后的MoCA 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生情况分析

在对所有患者开展治疗的整个过程中，对照组有1 例（1.25%）发生了晚上兴奋的不良反应，约半小时后自行缓解。联合组中，无患者出现不良反应。

3 讨论

随着脑血管病发病率的逐年上升，VD 发病率也呈逐年上升的趋势，其已经成为仅次于阿尔茨海默病的致精神和躯体残疾的主要因素之一。VD 主要是指患者在突发脑血管疾病之后所导致的认知功能障碍。缺血、血-脑脊液屏障（BBB）破坏、低灌注、栓塞、小血管病可直接导致认知功能区域病变，注意力障碍是脑卒中后最早出现的认知障碍。大量研究显示，注意力的减低是引发患者出现认知行为障碍的根本原因所在，这可能与脑卒中造成Papez 环路破坏有关。本研究所选取的患者均存在认知功能方面的障碍，与之前的相关文献报道大体相同［6］。

表1 两组患者治疗前后MMSE 评分的比较（分，

±s）

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

表2 两组患者治疗前后MoCA 评分的比较（分，

±s）

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

关键部位脑梗死、出血性脑梗死、皮质下动脉硬化性脑病等均可导致VD。VD 的主要病理学改变为胆碱能神经元功能缺失［7］、微循环障碍、Ca2+导致细胞去极化等。因此，治疗主要从保护胆碱能神经元、改善循环、解除血管痉挛等方向着手，但都没有达到理想的效果。多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，是6-氢吡啶衍生的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI），其能够对神经系统中的乙酰胆碱（Ach）分解进行有选择的抑制，从而影响细胞间Ach 的含量，增强脑区神经的传输水平，加大脑信号的传播，最终实现认知功能的提升［8-9］。本研究中，多奈哌齐单独治疗后患者的认知功能提高，较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05），这与Briggs 等［10］的研究相似。体外实验发现，在神经系统之外存在大量的丁酰胆碱酯酶，多奈哌齐对于乙酰胆碱酯酶的抑制效果比丁酰胆碱酯酶高1252 倍。在对阿尔茨海默病患者进行用药的过程中，发现多奈哌齐可抑制77.3%的乙酰胆碱活性，且抑制时间长，无不良反应，可以增加乙酰胆碱在神经系统中的含量，增强患者的认知能力［11］。

近年来的研究发现，高Hcy 血症是心脑血管疾病的独立危险因子［12］，而对于Hcy 水平与VD 的关系鲜有报道。Hcy 是一种含巯氨基酸，在体内最主要的代谢途径是在蛋氨酸合成酶的催化下，由N5-甲基四氢叶酸提供甲基，再甲基化为蛋氨酸［13］。作为维生素B12的衍生物——甲钻胺，其所具有的钻分子与甲基相结合，能够进行化合物的甲基变换［14］。高浓度的Hcy 在经氧化处理之后会对血管的内皮细胞产生极大的破坏，从而引发血栓的产生，引发亢奋性氨基酸大量释放、细胞内离子失衡、自由基产生过多等内环境紊乱，导致胆碱能神经元损伤与功能障碍，出现认知能力下降。甲钻胺能够降低Hcy 水平而保护神经元，高浓度的Hcy 会导致人体出现维生素的汲取困难，进而使得细胞的代谢受到损伤，并引发神经系统的损伤，加重痴呆。甲钻胺治疗VD 的另一个病理生理学基础是氨基乙醇从甲钻胺获得甲基可变成胆碱，从而形成卵磷脂和乙酰胆碱，增加胆碱能神经元数量［15］；同时甲钻胺可以促进蛋白质、核酸代谢，保护神经元，抑制神经元凋亡［16］。在本研究中，多奈哌齐联合甲钻胺治疗的VD 患者的效果更明显，进一步提示甲钻胺能增强患者的认知水平，同时还可以在一定程度上维护脑细胞的正常功能。

本研究结果显示，在进行2 个月的治疗之后，所有患者的各项指标评分均得到了显著提升，且接受联合用药的患者的疗效更加明显，证实了多奈哌齐、甲钻胺综合给药方案的效果。其对于患者认知能力和日常生活能力的提高在临床上有着确切的疗效，优于单独使用多奈哌齐。基于联合用药方案的多方面优势，临床可使用多奈哌齐联合甲钻胺治疗VD，确保临床对该类患者的综合治疗效果。

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