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维生素B12 是迄今为止人类发现最晚的一种B族维生素，又名氰钻胺、钻胺素、动物蛋白因子等。维生素B12 与人类健康密不可分，其以辅酶形式参与多种代谢过程，促进甲基的形成和转移，促进DNA 和蛋白质的合成，参与某些化合物的异构化作用、维持巯基的还原状态，维持神经组织的正常功能，以及促进细胞的成熟等，这些功能在脂肪酸、氨基酸和核酸代谢途径中起着重要作用。缺乏维生素B12 不仅会导致贫血，还会引起神经紊乱、心脏病、生育与出生缺陷以及癌症等［1］。维生素B12 缺乏的临床主要表现在血液和神经系统，其中维生素B12 在细胞复制和脂肪酸代谢中起关键作用［2］。本文就肿瘤、肥胖和糖尿病与维生素B12 相互作用的关系以及维生素B12 相关研究及诊治进展展开综述。

1 维生素B12 与肿瘤诊治的相互关系

维生素B12 作为人体内重要的辅酶，直接或间接参与了嘌呤和嘧啶的合成代谢途径，参与了一碳循环，因此它们的代谢紊乱势必会影响到核酸代谢的途径，造成DNA 的合成与修复障碍，从直接或间接参与了致癌的全过程［3］。

1.1 胃癌根治术

胃癌是起源于胃黏膜上皮的一种恶性肿瘤，有起病隐匿、恶性度高、进展快、预后差的特点。胃癌发病率在所有恶性肿瘤排第四位，在世界范围内，胃癌致死率在肿瘤中排第二位，仅次于肺癌［4-5］。其治疗方式目前多采用手术与化疗、放疗、生物治疗等多种方法相结合的综合治疗［6］。但胃癌根治术仍然是早中期胃癌治疗最重要的方法，在胃癌根治术后众多影响生活质量的营养代谢并发症中，维生素B12 缺乏是最常见并发症之一，随之继发巨幼细胞性贫血、神经精神症状，严重时导致不可逆损害，危害生活质量［7］。维生素B12 的摄入对所有活细胞生存至关重要，人体内不能自主合成，所以必须通过摄取外界饮食所获得［8］。而导致维生素B12 缺乏的最主要原因是内源性因子的缺乏，维生素B12 需与内源性因子结合，在回肠被吸收，这种吸收几乎完全依赖于内源性因子［9-10］，而胃癌根治术恰好切除了大部分或全部胃组织，导致内源性因子分泌不足，从而造成维生素B12吸收障碍。

1.2 肿瘤发生风险

有学者在一项荟萃分析研究中发现，当维生素B12 摄入量＞7 μg/d 时，与结肠癌发病风险成负相关，有可能是因为维生素B12 是一碳代谢中必需的辅酶，通过促进DNA 修复，降低结肠癌发生率，其中也可能与维生素B12 的抗氧化、抗炎作用有关［11-12］。氧化应激是结肠癌的一种发病机制，Padmanabhan 等［13］研究了叶酸和维生素B12 对氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM，一种强效致癌物）诱导的小鼠结肠癌和氧化应激的拮抗作用，AOM 可增加抗凋亡蛋白Bcl2 和促凋亡蛋白Bax 的黏膜水平，引起结肠细胞器的超微结构改变，补充维生素B12 可降低氧化应激水平，从而改善AOM 的细胞毒作用，在结肠癌体内实验中，补充叶酸和维生素B12 对抗致癌物诱导的氧化应激。随着血清维生素B12 浓度的降低，非贲门胃腺癌的风险增加［10］。

然而，Arendt 等［14］在进行了一项基于人群的队列研究，在这项对超过80 000 例癌症患者的研究表明，那些在诊断前血浆维生素B12 水平升高的患者死亡率更高，癌症的进展和侵袭性更强。有趣的是，有研究者发现，在部分食管癌、胃癌和肝癌患者中，血浆维生素B12 水平升高，可能与癌细胞代谢增强，肝脏释放大量维生素B12 有关［15］。

1.3 肿瘤诊疗

乳腺癌是女性最常诊断罹患的癌症之一，也是导致女性死亡的最主要原因之一［5］，Collins［16］发现，维生素B12 在恶性乳腺肿瘤中的摄取可通过临床成像和生化增强，针对乳腺肿瘤中维生素B12 代谢途径的进一步研究是有必要的，并有可能成为新的靶点。Sah 等［17］研究出了一种名为（99m）Tc-cobalamin 的维生素B12衍生物，该衍生物可被血红蛋白识别，从而在许多肿瘤细胞中显著表达，如支气管腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和结肠癌等。因此，可以通过维生素B12 衍生物途径对肿瘤进行进一步定位及靶向治疗，从而为肿瘤的可视化治疗提供了新的途径。

另一方面，在尽量减少副作用的同时，提高药物的抗肿瘤作用具有重要意义。近年来，基于纳米技术的有效药物释放系统（DDSs）被认为是克服这些问题的有效策略，这种纳米颗粒具有很高的载药能力，并且由于增强了渗透性和滞留性，能够有效地进入癌症部位，丝胶纳米被认为是选择性肿瘤靶向胶束的首选纳米载体材料，丝胶胶束缺乏与癌细胞选择性结合的能力，而恶性肿瘤组织，需要较多的维生素B12，其相关受体（transcobalamin Ⅱ受体，CD320）在许多癌细胞中过表达，因此，维生素B12 是一个非常合适的体内肿瘤诊断和治疗的介质，将维生素B12 偶联到纳米颗粒表面是实现安全性和提高效率的一种实用方法，包括在成像和治疗应用方面，因此，特定的维生素B12 肿瘤靶向丝胶蛋白纳米颗粒有望成为非常有价值的癌症治疗药物［18］。

一氧化氮（NO）是一种潜在的抗肿瘤治疗的候选药物，其可以引起坏死和凋亡，Clardy 等［8］研究证明，与正常细胞相比，NO 与维生素B12 结合可产生更强的抗恶性细胞作用。亚硝基钻胺素（NO-B12）是一种维生素B12 衍生物，NO 为b 轴配体，一旦结合物进入细胞，NO 与维生素B12 分离，抑制细胞代谢，直接破坏DNA，导致细胞凋亡。在22 个人类肿瘤细胞系和2 个非肿瘤细胞系中测定了该结合物的抗增殖作用，结果表明，肿瘤细胞系对偶联物的敏感性高于正常细胞系，该衍生物可通过激活体外凋亡通路来抑制肿瘤的体内外生长。

此外，维生素B12 几乎从发现之日起就被用于疼痛治疗。随着阿片类药物的流行，需要对疼痛进行更安全的治疗，动物实验支持维生素B12 的多种有益作用，包括促进神经再生和抑制环氧合酶和其他疼痛信号通路。此动物研究还表明，维生素B12 与其他止痛药（包括非甾体抗炎药和阿片类药物）联合使用具有协同作用，临床试验为维生素B12 治疗腰痛和神经痛的有效性提供了证据［19］。随着阿片类药物的流行，目前比以往任何时候都更需要替代和补充的方法来缓解疼痛，以帮助减少阿片类药物的使用和依赖。目前，维生素B12 已被用于治疗慢性疼痛，包括糖尿病神经病、带状疱疹后神经痛、下腰痛和口腔溃疡，所有这些都有显著的效果，因此，维生素B12 有望成为治疗癌痛药物的协同药物。

2 维生素B12 与肥胖诊疗的相互关系

肥胖是目前全球最大的健康问题之一［20］。在最近的研究中发现，与健康人相比，肥胖患者普遍缺乏B族维生素，特别是维生素B12，其中，血浆维生素B12 水平与体重指数（BMI）成负相关［21］。维生素B12 缺乏可能与幽门螺杆菌感染有关，肥胖患者中幽门螺杆菌感染频率和消化不良症状较健康人增加，肥胖患者倾向于间歇使用质子泵受体阻滞剂或H2 受体拮抗剂来缓解消化不良症状，间歇性使用以上药物也会导致肥胖者维生素B12 缺乏［22］。

2.1 减重手术

对于肥胖，减重手术被认为是目前唯一长期有效的治疗方法，不仅可以达到令人满意的减肥效果，而且可以改善与肥胖有关的代谢疾病，包括2 型糖尿病、高血压、高脂血症和阻塞性睡眠呼吸暂停综合片。尽管取得了良好的结果，但减重手术后仍可能存在风险，如术后会减少一些食物的吸收［23］。Roux-en-Y 胃旁路手术（RYGB）和袖状胃切除术（SG）是目前最常见的两种减肥手术［20，24］。术后影响了正常的消化道结构，改变了胃排空速度，此外，SG 可以消除胃的大弯和胃底，从而降低胃酸和内源性因子的水平，从而影响某些营养素（如叶酸、维生素B12 和铁）的吸收。维生素B12 水平在1年后显著下降，通常情况下，维生素B12 缺乏伴随着叶酸水平的降低，造成巨幼细胞性贫血的风险，还会增加癌症和心血管疾病发病率，甚至增加神经管缺陷儿童的出生率［24］。

2.2 脂质代谢

维生素B12 和叶酸是合成DNA、蛋白质和脂质所必需的微量营养素，在一系列细胞反应中被统称为一碳代谢，其中一个步骤是将同型半胱氨酸转化为甲基供体-蛋氨酸，而维生素B12 和叶酸是其必要的辅助因子，在线粒体中，甲基丙二酰辅酶A 向琥珀酰辅酶A 转化需要维生素B12 作为辅酶，在缺乏维生素B12 的情况下，甲基丙二酰辅酶A 的积累会抑制脂肪酸氧化，从而促进脂肪生成，造成脂肪积累。在细胞水平上，低维生素B12 可能通过调节脂质代谢、细胞炎症和引起胆固醇生物合成途径的低甲基化，从而导致脂肪细胞功能障碍以及肥胖相关并发症［25］。

3 维生素B12 与糖尿病诊疗的相互关系

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，伴有多种全身血管并发症，是世界范围内发病率和死亡率增高的主要原因之一［26］，有研究表明，维生素B12 可改善患者胰岛素抵抗症状［25］。而减重手术正在成为2 型糖尿病的一个有效治疗方法，胃肠道手术可以直接影响葡萄糖代谢，从而显著缓解高血糖和糖尿病，并且减少心血管疾病和死亡，但减重手术却减少了维生素B12 的吸收［27］。

3.1 糖尿病发生

维生素B12 缺乏会导致严重的健康问题，并会伴有各种神经系统和血液系统症状，除了这些临床表现之外，维生素B12 缺乏患者的代谢变化与肥胖和糖尿病的发病有关［28］。在患有糖尿病的患者中，补充维生素B12 可通过改善内皮功能障碍来改善胰岛素抵抗［25］，补充维生素B12 还可降低血浆中同型半胱氨酸水平，从而降低心血管疾病风险因素［29］。当孕妇体内维生素B12浓度降低时，大大增加了妊娠糖尿病风险［30-31］。

3.2 糖尿病治疗药物

二甲双胍是一种常规治疗2 型糖尿病的双胍类药物［32］，在国外的一项研究中，服用二甲双胍与安慰剂进行对照研究，结果发现，6 个月后，服用二甲双胍组血浆中维生素B12 明显低于安慰剂组［33］，糖尿病患者长期使用二甲双胍会导致维生素B12 缺乏，故应常规监测接受二甲双胍治疗患者体内维生素B12 水平［34-36］。维生素B12 缺乏，一般在连续使用二甲双胍3 个月后监测可发现，而维生素B12 缺乏相关症状则可能需要5～10年出现［37］。Greibe 等［38］一项对大鼠的研究表明，接受二甲双胍治疗大鼠的肝脏内积累了大量维生素B12，这或许可以解释血浆中维生素B12 水平降低的原因之一。

4 小结与展望

本文综述了近几年维生素B12 与肿瘤、肥胖以及糖尿病的研究以及其诊断与治疗。维生素B12 是人类发现最晚的一种维生素，相对于其他维生素，维生素B12 的研究还有待深入发掘，大量的研究涉及到了其影响人体健康的作用。其中大部分研究结果揭示了维生素B12 具有降低多种疾病发病风险的潜能，尤其是在肿瘤、肥胖和糖尿病方面。维生素B12 在很长一段时间内依然会是医学领域的研究热点，因此，维生素B12对于人体相关疾病的作用还需要更多的研究去挖掘。

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