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抗抑郁剂在精神科临床中较常应用，有文献报道了不同种类的抗抑郁剂可引起皮肤不良反应，与选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）类抗抑郁剂相比，三环类抗抑郁剂更易出现皮肤过敏反应等不良后果［1］。而SSRIs 引起的皮肤不良反应报道较少，目前临床中常应用的SSRIs 类抗抑郁剂包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。目前报道的可引起患者皮肤过敏反应的SSRIs 中舍曲林和帕罗西汀较多［2］，本病例既往服用帕罗西汀治疗抑郁症状过程中出现皮肤斑丘疹现象，停药后皮肤损害消失，间隔2 个月后由于抑郁症状复燃再次服用同种类型抗抑郁剂舍曲林后出现相似皮肤不良反应，这种SSRIs 类药物之间的交叉过敏反应引起了笔者的兴趣。而且这种皮肤不良反应往往与药物的剂量无关，常常是在初次使用一种抗抑郁剂出现过敏反应后，再次使用相同种类的抗抑郁剂出现剧烈的皮肤不良反应。本报道的目的在于提高临床医生对同种类抗抑郁剂药物间交叉反应的认识。

1 病例资料

患者，女，25 岁，主诉：情绪低落、兴趣下降、身心疲惫，伴疑心。2019年1月13日首次就诊于哈尔滨市第一专科医院精神科门诊，1月13日于本院检查可见：心理测查室量表检测结果，汉密尔顿抑郁量表评分为33 分，汉密尔顿焦虑评分为12 分，简明精神病评定量表评分为55 分；物理诊断：脑神经递质检查可见5-HT 明显下降，去甲肾上腺素降低，γ-氨基丁酸升高；腹部B 超：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏均未见明显异常；子宫附件B 超检查：可见多囊卵巢，余未见明显异常。1月14日实验室检查：血常规、血生化、甲状腺继续、尿常规均未见明显异常；门诊诊断为抑郁症发作，给予帕罗西汀治疗，第1～7 天予帕罗西汀片（乐友，浙江华海药业，批号：1354C18034）20 mg 口服治疗，第8 天将帕罗西汀加量至30 mg 口服维持治疗，第20 天患者出现皮肤轻微的淡红色皮疹，低热37.8℃，血常规检查可见嗜酸性粒细胞0.71×109/L，嗜酸性粒细胞百分比7.88%，白细胞正常5.1×109/L，血生化检查均未见明显异常。因皮疹就诊于哈尔滨医科大学第一附属医院皮肤科门诊，考虑皮疹为抗抑郁剂帕罗西汀药物过敏反应，随即将帕罗西汀逐渐减量，并予氯苯那敏（扑尔敏）8 mg 每日3 次口服治疗，第22 天停用帕罗西汀，第23 天患者复查皮疹消失，情绪低落及疑心症状消失，睡眠改善，能正常工作生活，未在来院复诊。

同年3月6日患者情绪低落及睡眠障碍病情复犯，为改善患者低落情绪治疗第1 天给予盐酸舍曲林片（左洛复，辉瑞公司，批号：CJ7090）50 mg 口服治疗，治疗3 d 后患者出现皮肤瘙痒症状，尤其以胸部、四肢及臀部皮肤为主，颜面部皮肤较轻，体温升高38.9℃。查体发现患者前胸、后背、双上肢、双下肢及臀部均可见大量鲜红色斑丘疹，形状呈类圆形，弥漫分布，未融合成片，皮疹表面无鳞屑及溢出，患者面部、乳房、双手掌及手背、双脚掌及脚背未见类似丘疹。

发现皮疹后立即急查血常规：血小板计数366×109/L，嗜酸性粒细胞0.62×109/L，嗜酸性粒细胞百分比7.41%，均略升高，余未见异常。血生化正常。发现皮疹后，立即停止抗抑郁药物，同时请哈尔滨市第二医院皮肤科医生会诊，考虑为舍曲林药物过敏，给予扑尔敏8 mg 每日3 次口服治疗及补液支持促药物代谢治疗（维生素C 注射液、谷胱甘肽注射液为主）。皮疹治疗第1日，查体患者皮肤未见新出斑丘疹，前胸、后背、双上肢及双下肢仍可见斑丘疹，颜色较前变深变暗，部分融合成片，未见脱屑及渗出，患者出现皮疹第1日的腹部皮肤见图1。

图1 患者出现皮疹第1日的腹部皮肤

第3日请皮肤科医生会诊，考虑皮疹为盐酸舍曲林所致，可给予地塞米松注射液5 mg/d，连用3 d 进行治疗。

第6日，查体患者皮肤斑丘疹基本消退，斑疹消退后的颜色似皮肤色，但较皮肤颜色深，大小不一，散在分布斑点，患者出现皮疹第6日的腹部皮肤见见图2。

图2 患者出现皮疹第6日的腹部皮肤

2 讨论

几乎所有类别治疗精神障碍的药物都被报道有皮肤不良反应，包括抗精神病药（氯丙嗪、利培酮）［2］、抗癫痛药（卡马西平、丙戊酸盐类药物、拉莫三嗪等）［3-5］、抗焦虑及抗抑郁药（如三环类抗抑郁剂阿米替林等）［6］。抗抑郁剂在临床中较常应用，有研究者通过流行病学研究发现抗抑郁剂引起皮肤不良反应的发生率为2%～4%［7-8］。三环类抗抑郁药和四环类抗抑郁药出现皮肤不良反应报道较多，三环类抗抑郁药包括阿米替林（皮肤过敏反应发生率为2%），研究发现与三环类抗抑郁药相比，四环类抗抑郁药出现皮肤不良反应的发生率更高，四环类抗抑郁药麦普替林发生皮肤不良反应的概率为8%［9］。抗抑郁药种类中，由于单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药及四环类抗抑郁药存在较多的不良反应，而SSRIs 类及选择性5-HT 和去甲肾上腺素在摄取抑制剂（SNRIs）以较少的不良反应、更好的疗效，逐渐成为目前临床中治疗抑郁症的一线用药［10］，而报道由SSRIs 药物引起的皮肤不良反应的文献相对较少。通过检索发现2002年有文献报道过1 例因服用帕罗西汀20 mg/d，3 d 后出现广泛分布于躯干、四肢及部分面部麻疹样且伴有瘙痒的皮肤过敏反应的女性患者，而皮疹未在手掌及脚掌出现，回顾病史发现该患者既往服用氟西汀也有类似症状出现［11］。另有文章报道在悉尼24%对氟西汀过敏的患者出现皮肤瘙痒症状，15%对舍曲林皮肤过敏的患者出现类似症状［12］。

流行病学研究发现，帕罗西汀引起皮肤斑丘疹不良反应的概率为1/100～1/1000［13-14］。有研究者进行的帕罗西汀-安慰剂对照研究表明，帕罗西汀引起皮肤过敏发生率为2%，而安慰剂仅为1%［7］。对舍曲林的安慰剂对照研究表明，舍曲林引起皮肤不良反应为3%，而安慰剂仅为2%［15-16］。

有研究者认为，服用抗精神病药物出现皮疹与个人体质及药物治疗有关，较少与药物剂量有关，与患者年龄无关，但2012年对报告给美国食品和药物管理局（FDA）的SSRIs 类药物——舍曲林所致的皮肤不良反应案例分析时发现，40～59 岁年龄组发生的概率较其他年龄组高，女性服用抗抑郁药发生皮肤不良反应是男性的4 倍，皮肤不良反应的发生与剂量无关［17］。

Julia 等［9］研究发现三环类抗抑郁药、麦考替林、卡马西平等药物出现的皮肤不良反应多为荨麻疹、出疹性皮疹、光敏性反应。其中荨麻疹常在服用上述药物几分钟、几小时甚至几天后出现，是由于皮肤在IgE抗体介导下产生的炎性反应，抗抑郁药或其代谢产物与皮肤肥大细胞表面的IgE 结合，导致细胞内血管活动物质如组胺、前列腺素D2 释放引起血管扩张加速、血管通透性加强，形成皮疹。出疹性皮疹也称麻疹样或斑丘疹样皮疹，皮疹常表现为对称分布、伴有红斑、常常始发于躯干上部，除有体温上升，还伴有瘙痒的症状，皮疹多出现于药物治疗后的3～10 d 内，该研究也发现，麦普替林所致出疹性皮疹患者多在停药后的第12 天左右皮疹开始消退。光敏性反应是由药物与光能的相互作用产生的一种过敏反应，其所致的皮疹一般局限在暴露于光线的部位，如面部、颈部、手背等，绝大多数光敏反应是良性的，在停药之后可自行消失。

有研究者收集服用SSRIs 药物中的氟西汀治疗抑郁症的患者1378 例，其中有48 例出现出疹性皮疹［9］。研究发现SSRIs 类药物可通过诱导血液中5-HT 浓度的增加，而导致皮肤过敏反应。据文献报道，湿疹患者的皮肤内5-HT 聚集，同时5-HT 受体5-HT1AR、5-HT2AR 和5-HT3R 发生改变，这表明皮肤中的5-HT系统在病理情况下会发生改变，从而引起皮肤过敏反应，出现斑丘疹。而SSRIs 药物中的舍曲林还能够刺激皮肤的C-纤维［11］，这种纤维能够引起皮肤瘙痒［18］。不但口服舍曲林可导致皮肤瘙痒症状，有研究指出，向皮肤内注射舍曲林也能诱发瘙痒［19］。

药物引起的药疹为已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。反应的特点是发作迅速、反应强烈。临床表现为发热、皮疹、淋巴结肿大及外周血中嗜酸性粒细胞增多。比较严重的患者可能出现药物超敏反应综合片（DIHS）。在本病例中，患者在服用舍曲林2 d 后迅速出现全身大面积的斑丘疹，且伴有发热等体片，实验室检查可见嗜酸性粒细胞增高，嗜酸性粒细胞为过敏反应的指标之一，结合病史特点及检查结果，考虑患者皮疹为舍曲林引起的皮肤不良反应即药物引起的药疹。而本病例患者既往在服用帕罗西汀也有轻微的皮肤不良反应出现，症状与本次皮肤损害症状类似，表现为服药后出现皮肤对称的斑丘疹样表现，以肢体的躯干部为主，存在瘙痒症状，这种皮肤不良反应在患者停用帕罗西汀后逐渐消退，且未残留皮肤损害。患者同时对SSRIs 类药物中的两种药存在过敏反应，引起了笔者的重视。

对既往文献的检索发现SSRIs 类药物之间有交叉敏感反应，研究报道了在先后给予患者帕罗西汀和舍曲林会使皮肤立即出现交叉敏感反应。2002年研究报道1 例男性患者在服用帕罗西汀治疗后出现皮肤斑丘疹反应，停药后皮肤症状消失，使用舍曲林治疗后上述皮肤反应再次出现［20］。2010年研究报道了1 例39 岁的女性患者在服用舍曲林50 mg/d 的第3周出现皮肤斑丘疹及皮肤瘙痒症状，停止口服舍曲林及使用激素治疗10 d 后皮肤症状消失（舍曲林的半衰期约为25 h，活性代谢物消除半衰期为60～70 h），后换用缓释帕罗西汀12.5 mg/d 治疗4 d 后，上述皮肤表现再次出现［21］。这种对同一种类中的两种药物都过敏的现象需引起临床医生重视，且在以后的治疗中需避免再次使用相同种类的药物治疗，以免发生DIHS。

临床中处理皮疹的方式为轻者（如麻疹样皮疹）加用抗组胺药，重者（如荨麻疹）考虑停药，并且使用对症处理的药物，如抗过敏的药物激素类（的塞米松、氢化可的松等）［22］。有学者认为治疗药物所致的皮肤不良反应处理的关键在于快速诊断及早发现并且避免致敏药物的再摄入，停用或更换以及慎用结构类似的可疑药物。舍曲林与帕罗西汀同为SSRIs 类药物，对于过敏高风险的患者应避免同种类药物的再次使用，防止发生严重的DIHS［23］。

3 小结

对临床医生而言，使用SSRIs 类药物治疗的患者发生皮肤不良反应，在处理症状及后续换药治疗时，应考虑到SSRIs 类药物之间能产生交叉敏感反应，如果患者对某种SSRIs 类药物过敏，那么应用其他类型的抗抑郁剂治疗更加合理，可以换用SNRIs 等抗抑郁剂。其次对于既往服用能增加血液中5-HT 浓度的药物过敏患者，在选择抗抑郁剂治疗时，应慎重选用SSRIs 及SNRIs，SSRIs 类药物与其他抗精神病药物的合用同样要慎重。因此，临床医生在诊疗患者过程中，应仔细询问患者的过敏史，避免使用与过敏药物同种类或类似的药物，防止患者出现DIHS。

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