Article Info

随着全球老龄化的到来，脑卒中成为了人类健康的一大杀手，有较高的发病率、致残率、致死率[1]。缺血性脑梗死是脑卒中最常见的亚型，其致命性并发症是出血转化，是指在急性梗死灶或周边相关血管分布区域里发生的出血[2]。随着静脉内溶栓、血管内治疗（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）的广泛应用和医学影像的飞速发展，出血转化的发生率逐渐升高[3]。出血转化一旦发生将导致严重的不良预后，也让患者在治疗的选择上陷入矛盾（是否抗血小板、抗凝、溶栓等）[4]。因此，找到出血转化的预测指标、探索出预防出血转化发生的新策略变得刻不容缓。清蛋白是由肝脏合成的多功能蛋白质，在脑梗死疾病后保护和治疗作用逐渐得到认识，临床研究发现，低白蛋白血症是脑卒中发生和预后不良的一个独立危险因素[5]；并且也有随机对照研究发现对脑梗死患者外源性补充清蛋白可以改善卒中患者的功能预后和降低死亡率，并且具有良好的安全性[6]。这可能因为清蛋白有抗氧化、调节血管内皮细胞、调节新陈代谢、改善血液循环的作用[7-9]。而清蛋白的这些作用也正是脑梗死出血转化发生的病理生理机制的重要保护因素，因此清蛋白水平是否与出血转化的发生存在关系值得进一步探索。而目前国内外有关清蛋白水平与脑梗死出血转化相关性的研究甚少，清蛋白水平与急性脑梗死出血转化之间是否联系尚不明确。本研究通过回顾性分析802例非溶栓急性脑梗死的临床资料，对急性脑梗死非溶栓患者出血转化的影响因素进行分析，以期为临床上出血转化的预防和治疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月～2018年12月于我院神经内科住院的802例急性脑梗死非溶栓患者的临床资料，按照是否发生出血转化将其分为出血转化组（35例）和非出血转化组（767例）。纳入标准：①年龄＞18岁，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中的诊断标准[10]；②发病时间到入院时间不超过1周；③入院24h内有头颅影像学（MRI/CT）证实的与此次发病相关的急性脑梗死；④入院影像学检查未提示出血；⑤未进行溶栓治疗的患者；⑥入院后至少3～7 d内复查头颅影像学检查。排除标准：①入院即存在脑出血或蛛网膜下腔出血患者；②有导致出血倾向的其他任何疾病者；③入院后行血管内治疗（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）；④合并恶性肿瘤、严重心肝肾疾病、脑部肿瘤、脑外伤等；⑤入院24h死亡患者；⑥临床资料不完整的患者。

1.2 方法

收集两组患者的基本资料，如性别、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分（NIHSS评分是目前评估卒中患者神经系统症状缺损程度最常用的评分工具，其中NIHSS评分越高，患者神经系统症状越重）、卒中分型、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、房颤、既往卒中病史，入院治疗情况（抗血小板药物、抗凝药物），实验室资料，如血小板、肌酐、尿酸、部分凝血酶原时间、国际标准化比值、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、高同型半光氨酸等。复查头颅CT显示在低密度区出现散在的点、片或团状的高密度影或头颅MRI在长T1信号内出现散在的点、片或团状的短T1信号，则判定为出血转化，且根据影像学资料由一名专业神经内科医师和一名影像科医师均诊断为出血转化方可确诊。梗死面积＞3cm2，并且两个或者两个以上解剖部位的大血管主干供血区为大面积脑梗[11]。清蛋白水平通过入院24h内静脉抽血的肝功能一项中获得。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用四分位数表示（P25，P75），比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；出血转化与各因素之间采用Logistic回归分析，以校正混杂因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性脑梗死非溶栓患者出血转化的单因素分析

单因素分析结果显示，两组患者的年龄、高血压病史、房颤、冠心病、心脏病、卒中类型、大面积脑梗死、NIHSS评分、抗血小板药物、清蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、脑梗死病史、脑出血、抗凝药物、血小板、肌酐、尿酸、国际标准化比值、部分凝血酶原时间、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 急性脑梗死非溶栓患者出血转化的多因素分析

以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，以出血转化为因变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，高NIHSS评分、大面积脑梗死及低清蛋白水平均是出血转化发生的独立危险因素，高血压病史是独立保护因素（P＜0.05）（表2）。

表1 急性脑梗死非溶栓患者出血转化的单因素分析[n（%）]

“-”表示无序多变量无亚变量相关值

表2 急性脑梗死非溶栓患者出血转化的多因素分析

“-”表示无序多变量无总体相关值；高NIHSS评分：NIHSS评分＞5分；低清蛋白水平：清蛋白＜35g/L

3 讨论

相关研究发现出血转化与血脑屏障（blood brain barrier，BBB）结构的破坏与完整性的丧失有关[12]，脑梗死发生后任何引起血管内皮细胞和血管基底膜结构和功能破坏使得BBB通透性增加的因素都是引起出血转化的重要原因[13]。脑梗死之后引起BBB破坏的因素主要有以下几个方面：①氧化应激反应[14]；②细胞外基质降解[15-16]；③炎症反应和白细胞浸润[17]；④血管反应[18]。

本研究结果提示，高NIHSS评分、大面积脑梗死及低清蛋白水平均是出血转化发生的独立危险因素，高血压病史是独立保护因素（P＜0.05），下面将分别阐述各因素的具体情况。

低白蛋白血症是血转化发生的独立危险因素，这是因为清蛋白是一个独特的多功能蛋白质，具有多种生理特性，其主要通过以下几种机制抑制出血转化发生。①抗氧化作用：清蛋白有极强的抑制内源性过氧化物酶和阻断外源性氧化剂的抗氧化作用，从而清除脑梗死区大量破坏性的自由基团；在细胞外液中结合铜离子、铁离子，从而避免有害离子诱导的脂质过氧化反应和自由基[7]；清蛋白还可以结合大量游离脂肪酸，进而避免脂质过氧化反应[19]；②血管内皮细胞的作用：可以结合到血管内皮细胞表面的多糖-蛋白复合物，维持血管壁通透性，并作为多种小分子物质的载体发挥跨内皮转运作用，并且还有抑制血管内皮细胞调往的作用[20]；清蛋白还有降低血管内皮生长因子的表达；③减轻脑水肿：清蛋白有较长的半衰期，可较长时间内起到脱水作用，且作用温和[8]；④改善血液循环：清蛋白有扩容，降低红细胞比容，降低血液黏滞度和血流阻力以阻止血液有形成分聚集[9]；可以促进血管内皮释放血管舒张因子，解除血管痉挛，改善侧枝循环；还具有抗血小板聚集的作用（通过抑制环氧化酶系统和花生四烯酸脂质氧化酶起作用）[21]；⑤调节新陈代谢：清蛋白可以诱导星形胶质细胞在损伤区增殖形成胶质瘢痕修复BBB；还可以激活细胞内的丙酮酸脱氢酶从在在缺氧情况下增加丙酮酸代谢以维持病理状态下的神经元代谢[22]。本研究结果和最近两篇文章的结果一致[23-24]，但这两篇文章研究对象均有接受溶栓的脑梗死患者，无法消除溶栓治疗作为出血转化因素的混杂影响，无法得出对于非溶栓患者合并低蛋白血症是否使出血转化风险增加，而本研究只纳入未溶栓患者，很好地消除了这个最大的混杂因素。但是本研究未对急性脑梗死合并低蛋白血症患者外源性补充清蛋白以观察能否降低出血转化率进行研究，因此，仍需要以后的大样本研究对此进一步探讨。

大面积脑梗死是出血转化的独立危险因素，这也被很多以往的研究[25-26]证明，可能因为大面积脑梗死会加重水肿、炎症反应及脑组织缺血缺氧损害，引起BBB破坏而引起出血转化[27]。高NIHSS评分是出血转化的独立危险因素和其他既往发现[28]结果一致，可能是NIHSS评分越高，症状越重，梗死面积越大，从而BBB破坏越严重。本研究中，高血压病史是急性脑梗死非溶栓患者出血转化的独立保护因素，与既往相关研究[29]发现在急性脑梗死溶栓患者中高血压病是出血转化的危险因素是相互矛盾的，可能与非溶栓患者再通率较低，而适当的高血压可促进脑组织灌注，增加血液侧枝循环，减少脑组织损伤有关[30]。因此，对于非溶栓患者高血压病与出血转化的关系仍需要进一步研究来阐明。

尽管本研究有以上发现，但仍存在一定的局限性：①本研究为单中心的回顾性研究，可能存在一定的偏移风险；②本研究仅对总体出血转化情况进行分析，未对症状性及非症状性出血转化进行亚组分析。

综上所述，低清蛋白水平、大面积脑梗死、高NIHSS评分急性脑梗死非溶栓患者出血转化的独立危险因素，高血压病是其独立保护因素，这为临床决策的制定提供了重大启示，但本研究仍存在一些缺陷和不足，仍需大样本的创新研究来进一步证实此结论。

[参考文献]

[1]Hong JM，Lee JS，Song HJ，et al.Therapeutic hy pothermia after recanalization in patientswith acute ischemic stroke[J].Stroke，2014，45（1）：134-140.

[2]Liu K，Yan S，Zhang S，et al.Systolic blood pressure variability is associated with severe hemorrhagic transformation in the early stage after thrombolysis[J].Trans Stroke Res，2016，7（3）：186-191.

[3]Tsivgoulis G，Katsanos AH，KadlecováP，et al.Intravenous thrombolysisforpatientswith in-hospitalstrokeonset：propensity-matched analysis from the Safe Implementation of Treatments in Stroke-East registry[J].Eur JNeurol，2017，24（12）：1493-1498.

[4]Yaghi S，Willey JZ，Cucchiara B，et al.Treatment and outcomeofhemorrhagic transformation after intravenousalteplase in acute ischemic stroke：a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2017，48（12）：e343-361.

[5]Palesch YY，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.The ALIAS Pilot Trial：a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke-Ⅱ：neurologic outcome and efficacy analysis[J].Stroke，2006，37（8）：2107-2114.

[6]Ginsberg MD，Hill MD，Palesch YY，et al.The ALIAS Pilot Trial：a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke-Ⅰ：Physiological responses and safety results[J].Stroke，2006，37（8）：2100-2106.

[7]Halliwell B，Gutteridge JM.The antioxidants of human extracellular fluids[J].Arch Biochem Biophys，1990，280（1）：1-8.

[8]Belayev L，Liu Y，Zhao W，et al.Human albumin therapy of acute ischemic stroke.Marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window[J].Stroke，2001，32（2）：553-560.

[9]ReinhartWH，Nagy C.Albumin affects erythrocyte aggregation and sedimentation[J].Eur JClin Invest，1995，25（7）：523-528.

[10]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南攥写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153.

[11]Adams HP，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtypes of acute ischemic stroke.Definitions for use in amulticenter clinical trail，TOAST[J].Stroke，1993，24（1）：35-39.

[12]Wang W，Li M，Chen Q，Wang J.Hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator reperfusion therapy for ischemic stroke：mechanisms，models，and biomarkers[J].Mol Neurobiol，2015，52（3）：1572-1579.

[13]Sifat AE，Vaidya B，Abbruscato TJ.Blood-brain barrier protection asa therapeutic strategy for acute ischemic stroke[J].AAPSJ，2017，19（4）：957-972.

[14]Fraser PA.The role of free radical generation in increasing cerebrovascular permeability[J].Free Radic BiolMed，2011，51（5）：967-977.

[15]Yang Y，Rosenberg GA.Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease[J].Stroke，2011，42（11）：3323-3328.

[16]Rosenberg GA，Yang Y.Vasogenic edema due to tight junction disruption bymatrixmetalloproteinases in cerebral ischemia[J].Neurosurg Focus，2007，22（5）：E4.

[17]Gliem M，Mausberg AK，Lee JI，et al.Macrophages prevent hemorrhage infarct transformation in murine stroke models[J].Ann Neurol，2012，71（6）：743-752.

[18]Kanazawa M，lgarashi H，Kawamura K，et al.Inhibition of VEGF signaling pathway attenuates hemorrhage after tPA treatment[J].JCereb Blood Flow Metab，2011，31（6）：1461-1474.

[19]Halliwell B.Albumin：an important extracellular antioxidant?[J].Biochem Pharm，1988，37（4）：569-571.

[20]He P，Curry FE.Albumin modulation of capillary permeability：role ofendothelial cell[Ca2+]i[J].Am JPhysiol，1993，265（1Pt 2）：H74-H82.

[21]Maalej N，Albrecht R，Loscalzo J，et al.The potent platelet inhibitory effects of S-nitrosated albumin coating of artificial surfaces[J].JAm Coll Cardiol，1999，33（5）：1408-1414.

[22]Tabernero A，Medina A，Sanchez-Abarca LI，et al.The effect of albumin on astrocyte energy metabolism is not brought about through the control of cytosolic Ca2+concentrations but by free-fatty acid sequestration[J].Glia，1999，25（1）：1-9.

[23]Che YM，Choi IS，Bian RX，et al.Serum albumin at admission for prediction of functional outcome in ischaemic stroke patients[J].Neurol Sci，2008，29（6）：445-449.

[24]Wang CY，Deng LH，Qiu S，et al.Serum albumin is negatively associated with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke patients[J].Cerebrovasc Dis，2019，47（1-2）：88-94.

[25]Tan S，Wang D，Liu M，et al.Frequency and predictors of spontaneous hemorrhagic transformation in ischemic stroke and its association with prognosis[J].J Neurol，2014，261（5）：905-912.

[26]Liu MS，Liao Y，LiGQ.Glomerular filtration rate is associated with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke patientswithout thrombolytic therapy[J].Chin Med J，2018，131（14）：1639-1644.

[27]Lee M，Saver JL，Alger JR，et al.Blood-brain barrier permeability derangements in posterior circulation ischemic stroke：Frequency and relation to hemorrhagic transformation[J].Neurol Sci，2011，313（1-2）：142-146.

[28]Yang N，Lin M，Wang BG，et al.Low level of low-density lipoprotein cholesterol is related with increased hemorrhagic transformation after acute ischemic cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（4）：673-678.

[29]Lyden PD.Hemorrhagic transformation during thrombolytic therapy and reperfusion：effects of age，blood pressure，and matrixmetalloproteinases[J].JStroke Cerebrovasc Dis，2011，22（4）：532-538.

[30]Martins AI，Sargento-Freitas J，Silva F，et al.Recanalization modulatesassociation between blood pressureand functional outcome in acute ischemic stroke[J].Stroke，2016，47（6）：1571-1576.