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目前在世界范围内，心血管疾病是致残和死亡的主要原因[1]。高血压是最常见的心血管疾病之一，可导致大脑、心脏、肾脏、视网膜和血管等多种靶器官的损伤，其中脑梗死是最常见的并发症，由于其高发病率和高复发率，给我国的医疗资源造成了巨大的负担[2]，能够早期识别潜在的脑梗死患者，帮助临床医生及时诊断脑梗死、及早干预脑梗死的进展是患者预后良好的重要前提。因此，本研究旨在探讨原发性高血压并发脑梗死的危险因素，以期为脑梗死的早期防治工作提供实验室依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2018年7月中山大学附属第一医院神经内科收治的377例初次诊断为原发性高血压的住院患者，根据是否并发脑梗死将其分为高血压并发脑梗死组（114例）和单纯高血压组（263例）。选取同期109例体检正常者作为健康对照组。纳入标准：①高血压患者收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；②脑梗死患者的诊断均符合中华医学会神经分会第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[3]，且经颅脑MRI或CT证实；③健康对照组收缩压＜140 mmHg和（或）舒张压＜90 mmHg。排除标准：①非首次诊断为高血压者；②合并肿瘤性疾病者；③合并严重感染、内分泌或血液疾病者；④合并严重的心、肺、肝、肾功能不全者；⑤近期服用过可能会影响血液、肝肾功能的药物者；⑥住院天数＜3d的患者。本研究经过医院医学伦理委员会批准，且患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

所有高血压患者于入院后次日清晨连续间隔5min测3次血压，3次血压平均值为最终的血压值。所有研究对象是在禁食至少8 h后的次日早晨采集5ml静脉血，检测全血和血清/血浆。实验室指标的选择和检测：16项实验室指标是在查阅国内外文献的基础上选取与心脑血管疾病发生有关的指标[4-9]。①常规生化指标：尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、碱性磷酸酶（ALP）、同型半胱氨酸（Hcy）、葡萄糖（GLU）、果糖胺（FRUC）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白a（Lpa）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）的检测采用Cobasc701/501全自动生化分析仪（罗氏）检测血清；②血常规指标：白细胞计数（WBC）和血小板计数（PLT）的检测采用XN9000全自动血液分析仪（希森美康）检测全血；③凝血指标：血浆凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）和D-二聚体（D-D）的检测采用cs5100全自动凝血仪（希森美康）检测血浆。实验室检测时，检测指标前均确保各台检测仪器状态良好且当天质控在控。

1.3 统计学方法

采用IBM SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

±s）表示，组间两两比较采用LSD-t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料经过变量转换为正态分布或者用中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，比较采用非参数检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；通过多变量Logistic回归逐步后退法确定高血压并发脑梗死的危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组研究对象各项临床资料的比较

三组研究对象的年龄、性别、吸烟率及高血脂占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；高血压并发脑梗死组和单纯高血压组的糖尿病占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压并发脑梗死组的收缩压、舒张压和冠心病占比均高于单纯高血压组和健康对照组，且单纯高血压组的该3项指标也高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 三组研究对象实验室指标的比较

高血压并发脑梗死组和单纯高血压组的UA水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但高血压并发脑梗死组和单纯高血压组的UA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压并发脑梗死组的BUN、ALP、Hcy、WBC和Fbg水平均高于单纯高血压组和健康对照组，高血压并发脑梗死组的PLT水平低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压并发脑梗死组的hs-CRP和D-D水平均高于其他两组（P＜0.05），且单纯高血压组的hs-CRP和D-D水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压并发脑梗死组的PT长于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组的APTT、GLU、FRUC、TC、LDL、Lpa比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 多变量Logistic逐步回归后退法确定分析高血压并发脑梗死的危险因素

将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，将高血压并发脑梗死作为因变量，通过多变量Logistic逐步回归后退法，最终3个指标保留在模型中，分别是：ALP（OR=1.88，P＜0.001）、Hcy（OR=1.62，P=0.004）和Fbg（OR=1.85，P＜0.001），显示这3个指标是原发性高血压并发脑梗死的危险因素。

表1 三组研究对象各项临床资料的比较（

±s）

与健康对照组比较，*P＜0.05；与单纯高血压组比较，#P＜0.05

表2 三组研究对象实验室指标的比较（

±s）

与健康对照组比较，*P＜0.05；与单纯高血压组比较，#P＜0.05

表3 高血压并发脑梗死的危险因素分析

3 讨论

ALP是广泛存在于真核生物体内的一种膜结合金属酶，临床上主要用于肝胆系统、骨骼系统等疾病的鉴别与诊断。近年来，ALP与动脉粥样硬化性疾病之间的关系受到关注。既往研究报道血清ALP水平升高与高血压明显相关[10]，血清ALP水平与脑卒中（中风）和死亡的发生明显相关[5，11]。本研究的单因素结果显示，高血压并发脑梗死组的ALP水平高于单纯高血压组和健康对照组，多因素Logistic回归分析显示，ALP是高血压并发脑梗死的危险因素之一（P＜0.05）。韩曼云等[12]发现血清ALP水平可能与急性脑梗死的发病有关，且与脑梗死的严重程度及预后成正相关，印证了本研究结果。经查阅文献，笔者总结了高水平的ALP与高血压并发脑梗死发生的相关机制可能有以下几个方面。①ALP促进无机磷酸盐水解，而无机磷酸盐能够抑制血管钙化[13]。②Natarajan等[14]报道了造血干细胞参与了动脉粥样硬化的发生过程，而ALP水平能够调节骨髓造血干细胞的生成，骨髓造血干细胞在血管平衡中发挥着重要作用。另外有研究发现高水平的ALP与动脉粥样硬化相关，ALP依赖于其他传统的心脑血管疾病危险因素[15]。因此笔者推断高水平的ALP可能造成渐进的血管钙化，进而促进动脉粥样硬化，最终导致高血压并发脑梗死的发生。

Hcy是一种以蛋氨酸为原料合成的非蛋白质氨基酸。既往研究发现高水平的Hcy会引起血管内皮细胞损伤，造成血管内皮细胞氧化应激亢奋，刺激血管平滑肌细胞增殖，减少血管舒张，改变血管壁弹性[16-17]，这些血管的改变都与高血压并发脑梗死的发生有关。另外有研究报道，Hcy可能促进促炎细胞因子的合成[18]，导致动脉粥样硬化，进而造成高血压并发脑梗死的发生。此外，高水平的Hcy有助于LDL和高密度脂蛋白（HDL）颗粒的修饰，扰乱机体的纤溶和凝血系统[19]，这些变化都能促进高血压患者并发脑梗死的风险。本研究结果显示，高血压并发脑梗死组的Hcy水平高于单纯高血压组和健康对照组（P＜0.05），提示高血压并发脑梗死的患者存在高Hcy血症，Hcy是高血压并发脑梗死发生的危险因素之一。马龙等[4]报道急性脑梗死患者血清Hcy水平明显升高，其可能参与了颈动脉粥样硬化斑块的形成与发展，与本研究的结果一致。

Fbg是一种凝血因子，也属于急性时相反应蛋白。既往研究报道血浆Fbg是动脉粥样硬化和脑卒中（中风）的重要风险因子[20]，原因可能是：①Fbg是炎症标志物[21]；②Fbg能够增加周围血管阻力和血液黏度[22-23]；③高水平的Fbg与机体的高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态相关[24]。本研究中，高血压并发脑梗死组的Fbg水平高于单纯高血压组和健康对照组（P＜0.05），提示高血压并发脑梗死的患者存在凝血功能异常，多因素分析显示，Fbg也是脑梗死发生的重要危险因素（P＜0.05）。马爱金[25]研究报道Hcy和Fbg与急性脑梗死的发生存在较为密切的联系，再次印证了本研究结果。

综上所述，血液中高水平的ALP、Hcy和Fbg是高血压并发脑梗死发生密切相关的3项危险因素。其中，Hcy和Fbg之间可能相互影响，如高水平的Hcy可能通过扰乱机体凝血系统影响Fbg水平，而Fbg作为一种急性反应蛋白又可能刺激Hcy水平，3项指标均与动脉粥样硬化相关。因此检测ALP、Hcy和Fbg3项指标对于临床评估脑梗死的发作具有重要临床意义。但临床上要确诊脑梗死，还需要结合电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）影像学结果，以避免误诊和漏诊的发生。

[参考文献]

[1]Castellano JM，Narula J，Castillo J，et al.Promoting cardiovascular health worldwide：strategies，challenges，and opportunities[J].Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2014，67（9）：724-730.

[2]Wang Y，Li Z，Zhao X，et al.Stroke care quality in China：Substantial improvement，and a huge challenge and opportunity[J].Int JStroke，2017，12（3）：229-235.

[3]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[4]马龙，凡奇，杨淼，等.急性脑梗死患者血清Hcy、UA和CRP水平变化及与颈动脉粥样硬化的关系[J].河北医药，2018，40（8）：1180-1183.

[5]Kabootari M，Raee MR，Akbarpour S，et al.Serum alkaline phosphatase and the risk of coronary heart disease，stroke and all-causemortality：Tehran Lipid and Glucose Study[J].BMJOpen，2018，8（11）：e023735.

[6]张月霞，张立营，赵权.血脂水平与心脑血管疾病关系的研究进展[J].中国当代医药，2019，26（33）：28-30.

[7]孙雪，李杰，李伟，等.脑卒中患者经颅超声造影定量参数分析颈动脉斑块内新生血管与外周血白细胞分类计数及血脂的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2019，22（22）：2457-2464.

[8]宋白利，付留俊，刘婕，等.血小板/淋巴细胞比值与老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的关系[J].安徽医学，2018，39（10）：1198-1201.

[9]陈昌琴，赵昌云，虞意华，等.血栓弹力图检测老年动脉粥样硬化合并2型糖尿病患者凝血功能的变化[J].心脑血管病防治，2018，18（6）：455-456，468.

[10]SchutteR，Huisman HW，Malan L，etal.Alkaline phosphatase and arterial structure and function in hypertensive African men：the SABPA study[J].Int JCardiol，2013，167（5）：1995-2001.

[11]Li JW，Xu C，Fan Y，et al.Can serum levels of alkaline phosphatase and phosphate predict cardiovascular diseases and total mortality in individuals with preserved renal function?A systemic review and meta-analysis[J].PLoS One，2014，9（7）：e102276.

[12]韩曼云，梁冰.血清碱性磷酸酶与急性脑梗死发生及其预后的相关性[J].牡丹江医学院学报，2019，40（6）：37-39.

[13]Schoppet M，Shanahan CM.Role for alkaline phosphatase as an inducer of vascular calcification in renal failure?[J].Kidney Int，2008，73（9）：989-991.

[14]Natarajan P，Jaiswal S，Kathiresan S.Clonal hematopoiesis：somatic mutations in blood cells and atherosclrosis[J].Circ Genom Precis Med，2018，11（7）：e001926.

[15]Cheung BM，Ong KL，Wong LY.Elevated serum alkaline phosphatase and peripheral arterial disease in the United States National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004[J].Int JCardiol，2009，135（2）：156-161.

[16]Tinelli C，Di Pino A，Ficulle E，et al.Hyperhomocysteinemia as a risk factor and potential nutraceutical target for certain pathologies[J].Front Nutr，2019，6：49.

[17]Behera J，Tyaqi SC，Tyaqi N.Hyperhomocysteinemia induced endothelial progenitor cells dysfunction through hypermethylation of CBS promoter[J].Biochem Biophys Res Commun，2019，510（1）：135-141.

[18]Liu X，Qin Z，Liu C，et al.Nox4and soluble epoxide hydrolase synergistically mediate homocysteine-induced inflammation in vascular smooth muscle cells[J].Vascul Pharmacol，2019，120：106544.

[19]Baszczuk A，Kopczynski Z，Thielemann A.Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia[J].Postepy HigMed Dosw（Online），2014，68：91-100.[20]Van Dijk AC，Donkel SJ，Zadi T，et al.Association between fibrinogen and fibrinogenγ′and atherosclerotic plaque morphology and composition in symptomatic carotid artery stenosis：plaque-at risk study[J].Thromb Res，2019，177：130-135.

[21]Li X，An B，Zhao Q，et al.Combined fibrinogen and neutrophil-lymphocyte ratio as a predictive factor in resectable colorectal adenocarcinoma[J].Cancer Manaq Res，2018，10：6285-6294.

[22]Catena C，Colussi G，Novello M，et al.Intrarenal vascular resistance is associated with a prothrombotic state in hypertensive patients[J].Kidney Blood Press Res，2016，41（6）：929-936.

[23]Ozcan Cetin EH，Konte HC，Temizhan A.Blood viscosity should notbe overlooked when evaluating the fibrinogen to albumin ratio[J].Anqiology，2019，70（5）：465-466.

[24]Lallukka S，Luukkonen PK，Zhou Y，et al.Obesity/insulin resistance rather than liver fat increases coagulation factor activities and rxpression in humans[J].Thromb Haemost，2017，117（2）：286-294.

[25]马爱金.同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、胱抑素C和纤维蛋白原与急性脑梗死患者的关系分析[J].当代医学，2019，25（35）：65-67.