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子宫内膜异位症是指具备生长功能的子宫内膜样组织在子宫外存在并生长所形成的一种慢性、雌激素依赖的炎性疾病，近年来发病率逐渐上升，且呈现年轻化趋势，药物治疗复发率高达20%～40%[1]。增殖能力极强的异位内膜具有种植、侵袭及远处转移等能力，表现出类似恶性癌肿的生长特性，被戏称为“良性癌”。子宫内膜异位症主要症状为反复性盆腔疼痛、剧烈痛经、深度性交困难、不孕等，当异位病灶累及结直肠时，可引起排便困难或便血等不适，给女性的生活质量带来巨大困扰。

1925年Sampson[1]提出子宫内膜异位症相关卵巢癌的组织病理学诊断标准，子宫内膜异位症患者患卵巢恶性肿瘤的风险比无子宫内膜异位症者增加30%～40%[2]。Wykes 等[3]报道了腹腔镜确诊子宫内膜异位症的敏感性和特异性分别为94%和79%，但其侵袭性和并发症限制了对手术方式的选择。迄今为止，无论是单一指标还是几种生物标志物的组合，都没有达到诊断预测早期子宫内膜异位症所需的准确性水平。因此探索一种兼顾高特异性和敏感性的诊断早期子宫内膜异位症的无创生物学标志物尤为重要。本文就无创性生物学指标在子宫内膜异位症早期诊断中的价值作一综述。

1 血清癌抗原125（CA125）

CA125 是由MUC16 基因编码的蛋白质，本质是源于子宫内膜高分子糖蛋白的一种表面抗原，其浓度与内膜的生物活性相关，其敏感性与子宫内膜异位症分期成正相关。尽管最新的ESHRE 关于子宫内膜异位症的指南并不推荐使用血浆或血清中CA125 及其他任何生物学指标来诊断子宫内膜异位症[4]，但目前在子宫内膜异位症患者的诊断和随访中，CA125 仍然是临床上最常用的生物学指标。早期或无明显典型症状者，血清CA125 值一般在正常范围内，仅在晚期子宫内膜异位症中敏感性可达91.8%，特异性为67.0%[5]。Hirsch 等[6]研究表明在子宫内膜异位症的诊断方面，CA125＞30 IU/ml 的特异性为93%，敏感性为52%；另一方面，与Ⅰ/Ⅱ期子宫内膜异位症相比，CA-125 对Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜异位症的诊断更敏感。但对于血清CA125＜30 IU/ml 者仍不能排除子宫内膜异位症。虽然单独测定血清CA125 在子宫内膜异位症初步诊断中敏感性不够强，但是监测血清CA125 水平在已确诊或晚期子宫内膜异位症女性评价疗效和预后中具有重要意义。

2 尿蛋白标志物

尿液与其他体液相比是生物标志物发现的首选，因为尿液可以大量地通过非侵袭性的方法获得，而且尿肽和低分子质量的蛋白质在尿液中相对稳定[7]。组蛋白[特别是组蛋白4（H4）]在DNA 修饰、基因转录和染色质凝集中起重要作用。组蛋白可分为核心组蛋白（H2A、H2B、H3 和H4）和连接组蛋白（H1 和H5）。当组蛋白被释放到细胞外环境时，具有了细胞毒性，通过TLRs 信号途径或炎症途径刺激诱发机体炎症反应[8]。Kobayashi 等[9]发现组蛋白很可能是一种新型的湿性物质，参与了机体在激活无菌性炎症反应中的自然免疫。此外，在H4 和增强的炎症反应下，凋亡的中性粒或胸腺细胞吞噬作用明显减弱，进一步增强机体炎性反应。当内膜的异位细胞引起细胞凋亡和炎症时，细胞外组蛋白很可能首先被释放进入盆腔，随后吸收入血，最终由尿液吸收。因此，组织学介导的细胞损伤和炎症可能会参与早期子宫内膜异位症的形成，同时，阻断细胞外组蛋白极有可能是一个有前途的子宫内膜异位症治疗策略。

尿液中的CK-19 由Tokushige 等[10]提出，是用来检测循环肿瘤细胞的相对比较敏感的标志物。Gjavotchanoff[11]发现，尿液中呈规律性变化的CYFR A21-1 可能是早期子宫内膜异位症非侵袭性诊断的独特手段。

3 纤维蛋白原（FIB）

子宫内膜异位症种植的患者（尤其是种植卵巢者），机体卵巢激素等性激素的水平改变显著，发生伴随周期性的组织损伤、修复过程的周期性出血及凝血过程[12]。机体的组织因子水平升高，可能会通过激活凝血因子Ⅶ，结合成组织因子-凝血因子Ⅶ复合物，从而启动外源性凝血系统促进凝血。FIB 是内源性、外源性凝血级联反应和酶促反应的最终产物，其水平的高低可以影响血小板凝集和血液黏滞度等病理生理状态。FIB 是由Aα、Bβ 和γ 这三个单独的基因各自编码所形成的多肽链构成的二聚体。近年来，血浆蛋白组学分析显示，子宫内膜异位症患者外周血中FIBβ 肽链水平的下调可能是导致腹膜液中纤维蛋白形成增加以及促进子宫内膜片段黏附的原因之一。同时，子宫内膜异位症患者血清中的FIBα 肽链片段显著高于其他卵巢良性囊肿者和健康志愿者，提示FIBα肽链的增加与早期子宫内膜异位症的发病相关[13]。在一项小鼠模型研究中显示[14]，子宫内膜异位组织中micro-RNA451 的缺陷可降低其异位生长的能力，而这与组织中FIBα 肽链表达增加相关。因此，FIB 极有可能是初步诊断子宫内膜异位症的高效工具。

4 炎症因子

中性粒细胞/淋巴细胞计数（NLR）是由Bass 等提出一种新型炎症指标，通过检测中性粒和淋巴细胞数量的相对变化，反映机体内免疫紊乱的情况[15]。子宫内膜异位症本质是种炎性疾病，患者体内免疫介导的炎症反应变化、外周淋巴细胞的减少、内膜细胞的识别与抗体生成都可能会导致NLR 升高。中性粒细胞在应激状态下可以转变为炎症因子，且淋巴细胞是一种免疫异常状态下的调节因子，因此在子宫内膜异位症的炎症反应机制中，两种细胞都处于一种失衡状态，进而导致NLR 升高[16]。子宫内膜异位症与炎症反应密切相关，炎症反应又与血液循环中白细胞（WBC）计数有关，因此，子宫内膜异位症患者常伴随中性粒细胞和淋巴细胞的共同变化。子宫内膜异位症患者外周血中性粒细胞和单核细胞数量增多，而淋巴细胞和嗜酸性粒细胞会不同程度的下降，故NLR 值升高。陶群等[17]研究证实在早期子宫内膜异位症的诊断中，NLR 值要优于CA125 的测定。因此，NLR 可能会成为诊断早期子宫内膜异位症更有效的炎症指标。

血小板主要是来源于骨髓中巨噬细胞的脱落碎片，正常情况下以静息状态存在。子宫内膜异位症病灶同子宫正常的内膜组织一样，都会反复性地经历出血及修复的生理过程，所以一旦血管内皮受到损伤或出现病理变化时，被活化的血小板通过集聚、黏附以及释放相关的生物活性因子，触发级联反应以达到凝血的目的[18]。这也是子宫内膜异位症患者中大多血液高凝的重要原因之一。因此血小板计数/淋巴细胞计数（PLR）作为另一种简便的炎症指标在子宫内膜异位症患者中也会升高。正因为活化血小板及炎性因子在子宫内膜异位症进展过程中起着不可或缺的作用，所以活化血小板和PLR 或许在诊断早期子宫内膜异位症方面也有独特的意义，抗血小板成分的药物在治疗子宫内膜异位症方面的疗效也值得进一步探讨研究。

5 甲状腺激素

Aghajanova 等[19]通过比较轻、重度子宫内膜异位症的微阵列分析，发现了在子宫内膜异位症的病理生理过程中可能涉及甲状腺激素稳态和代谢。三碘甲状腺原氨酸（T3）及甲状腺素（T4）可以通过细胞外信号相关激酶（ERK）和经典信号通路PI3K/Akt 激活诱导细胞增殖和新生血管生成，这是子宫内膜异位症生理病理特征的关键标志之一[20]。子宫内膜异位症细胞中存在高水平的甲状腺抗原，这可能有利于其在免疫刺激剂环境中暴露于免疫系统，从而触发甲状腺对自身抗原耐受的破坏和自身的免疫反应。同时，甲状腺激素的局部合成可以激活中性粒细胞和巨噬细胞，在局部促进促炎环境和氧化应激反应（ROS）的产生，这可能对子宫内膜异位细胞的增殖有利[21]。Peyneau 等[22]发现促甲状腺激素（TSH）激活所有子宫内膜异位细胞和对照细胞的增殖，T4 对上皮细胞和间质异位子宫内膜细胞有特异性增殖作用，而T3 仅对上皮细胞有作用。TSH 的ROS 作用、T3 的抵抗作用和T4 的局部累积可能是导致子宫内膜异位症的重要免疫因素，因此，甲状腺激素可能在诊断早期子宫内膜异位症方面具有独到优势。

6 可溶性半乳糖凝集素9（Gal-9）

凝集素是能够凝集红血球的一种糖蛋白或结合糖的一种蛋白。作为凝集素中的重要成员半乳糖凝集素，尤其是Gal-9，在免疫、炎症、生殖及肿瘤等方面发挥至关重要的作用。通常女性体内的Gal-9 仅表达于子宫内膜中晚期的分泌阶段和妊娠早期的蜕膜阶段，尤其在着床窗口期的子宫内膜中表达显著增高，提示Gal-9 可能与子宫内膜的容受性有关。徐国荣等[23]指出Gal-9 在子宫内膜癌及子宫内膜异位症组织中的表达显著升高，其水平与肿瘤组织分化程度及分期成明显正相关，为子宫内膜异位症的早期诊疗和预后评估提供了新的临床思路。张小菜等[24]研究显示，Gal-9 诊断女性子宫内膜异位症的敏感度为95.59%，特异度为96.36%，准确度为95.93%，该研究还表明患有子宫内膜异位症的女性体内可溶性Gal-9 水平显著高于健康女性，提示子宫内膜异位症可以导致女性患者体内可溶性Gal-9 水平显著升高。综上所述，某些特定的原因引起Gal-9 水平升高从而使盆腔内免疫功能失衡，进而促进免疫细胞在病变部位聚集，并促进组织的再生以及修复，使病情进一步进展；同时，子宫内膜异位病灶的出现和增长很可能导致局部Gal-9 水平变化，进一步加重子宫内膜异位症的病情。

7 脂质代谢相关物质

瘦素是由脂肪组织所分泌并作用于自身脂肪组织的一种分泌型的蛋白质，可以调节全身多组织器官的脂质代谢与能量平衡，因此，血清瘦素的水平受机体炎症、内分泌及代谢等因素的共同影响[25]。瘦素可以经过转磷酸作用来活化体内蛋白酪氨酸激酶2 等一系列信号转导作用于子宫内膜发挥生物作用。瘦素是一种具有血管生成活性的脂肪因子，可与成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）协同作用来促进新生血管形成[26-27]。Vargas 等[28]提出瘦素的mRNA 在早期异位内膜组织中呈现高表达状态，即子宫内膜异位症患者血清瘦素值相较非子宫内膜异位症患者明显增高，表明瘦素可能是通过促新生血管生成及促炎反应改变了机体内环境，进而促进异位内膜病灶的形成。

近年来研究热点胰岛素生长因子-1（IGF-1）是具有多生物学功能的细胞生长因子，主要调控机体代谢、细胞增殖分化及凋亡等过程。相关文献[29]报道，异位内膜病灶中所含的IGF-1 及其受体的表达显著高于正常的内膜组织；子宫内膜异位症患者的血清IGF-1 值明显高于健康对照人群。VEGF 是源于腹腔巨噬细胞的一种血管生成刺激因子，与其受体结合后可以直、间接促进血管生成和内皮细胞增生，也可以通过趋化中性粒和巨噬细胞释放血管生成因子、增加血管壁的通透性、提供和改变新生血管基质成分、增加各型纤溶酶原激活剂水平等方式间接促进新生血管形成，在早期子宫内膜异位症中表达显著增加[30-31]。Surrey 等[32]发现，子宫内膜异位症患者体内的血清IGF-1 和VEGF 水平显著升高，血清IGF-1 和VEGF值均为阳性时，诊断子宫内膜异位症的特异性为98.8%；血清IGF-1 和VEGF 值仅一项为阳性时，诊断子宫内膜异位症的灵敏度为96.3%；两者的联合检测可以明显地提高子宫内膜异位症早期诊断的灵敏度和特异性。因此两者的联合检测未来有可能成为诊断早期子宫内膜异位症的非侵袭性黄金诊断指标。

8 小结

子宫内膜异位症的病因和发病机制复杂多变，疼痛、不孕及诱发卵巢癌风险等并发症严重影响女性的生活质量，子宫内膜异位症的早期诊断对疾病的治疗和预后显得尤为重要。子宫内膜异位症患者在首次治疗行腹腔镜手术或子宫切除术，术前准备的心里影响、手术带来的并发症、后续手术的相关事宜以及住院期间存在的风险相当大。诊断子宫内膜异位症的“金标准”虽是腹腔镜检查，不仅价格高昂、需要全身麻醉，甚至可能会导致盆腹腔粘连等并发症。因此，能够尽早发现一种经济社会效益高且准确率高的无创性生物学指标对于早期子宫内膜异位症的诊疗及预后至关重要。随着医学生物学的不断发展，期待会有更好的无创性标志物可以替代侵袭性强的腹腔镜手术成为诊断早期子宫内膜异位症的“金标准”。

[参考文献]

[1]Sampson JA.Endometrial carcinoma of the ovary，arising in endometrial tissue in that organ[J].Am J Obstet Gynecol，1925，9（1）：111-114.

[2]Matalliotakis M，Matalliotaki C，Goulielmos GN，et al.Association between ovarian cancer and advanced endometriosis[J].Oncol Lett，2018，15（5）：7689-7692.

[3]Wykes CB，Clark TJ，Khan KS.Accuracy of laparoscopy in the diagnosis of endometriosis：a systematic quantitative review[J].BJOG，2004，111（11）：1204-1212.

[4]Dunselman GA，Vermeulen N，Becker C，et al.ESHRE guideline：management of women with endometriosis[J].Hum Reprod，2014，29（3）：400-412.

[5]邢亚茹，张广美.早期子宫内膜异位症生物学诊断方法的研究进展[J].中国生育健康杂志，2019，30（2）：199-200.

[6]Hirsch M，Duffy J，Davis CJ，et al.Diagnostic accuracy of cancer antigen 125 for endometriosis：a systematic review and meta-analysis[J].BJOG，2016，123（11）：1761-1768.

[7]Gianazza E，Miller I，Palazzolo L，et al.With or without you-Proteomics with or without major plasma/serum proteins[J].J Proteomics，2016，140：62-80.

[8]Lv X，Wen T，Song J，et al.Extracellular histones are clinically relevant mediators in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome[J].Respir Res，2017，18（1）：165.

[9]Kobayashi H，Higashiura Y，Shigetomi H，et al.Pathogenesis of endometriosis：the role of initial infection and subsequent sterile inflammation （review）[J].Mol Med Rep，2014，9（1）：9-15.

[10]Tokushige N，Markham R，Crossett B，et al.Discovery of a novel biomarker in the urine in women with endometriosis[J].Fertil Steril，2011，95（1）：46-49.

[11]Gjavotchanoff R.CYFRA 21-1 in urine：a diagnostic marker for endometriosis？[J].Int J Womens Health，2015，7：205-211.

[12]Ding D，Liu X，Duan J，et al.Platelets are an unindicted culprit in the development of endometriosis：clinical and experimental evidence[J].Hum Reprod，2015，30（4）：812-832.

[13]Wu Q，Ding D，Liu X，et al.Evidence for a hypercoagulable state in women with ovarian endometriomas[J].Reprod Sci，2015，22（9）：1107-1114.

[14]林巧，丁少杰，竺天虹，等.凝血和炎症因子在中重度卵巢子宫内膜异位症发病中的作用及临床诊断的意义[J].中华妇产科杂志，2018，53（3）：167-171.

[15]霍刚，王艳.NLR、血清CA125 及CA199 检测在子宫腺肌病和子宫内膜异位症中的临床意义[J].临床医学研究与实践，2019，4（15）：91-93.

[16]Zhang Q，Duan J，Liu X，et al.Platets drive smooth muscle metaplasia and fibrogenesis in endmetriosis through epithelial-mesenchymal transition and fibroblast-to-myfibroblast transdifferentiation[J].Mol Cell Endocrinol，2016，428：1-16.

[17]陶群，李波，葛小花.子宫内膜异位症患者血清中性粒细胞与淋巴细胞比值测定的临床意义[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2012，8（3）：317-319.

[18]Sumimoto S，Muramatsu R，Yamashita T.Thromboxane A2 stimulates neurite outgrowth in cerebral cortical neurons via mitogen activated protein kinase signaling[J].Brain Res，2015，1594：46-51.

[19]Aghajanova L，Giudice LC.Molecular evidence for differences in endometrium in severe versus mild endometriosis[J].Reprod Sci，2011，18（3）：229-251.

[20]Van der Spek AH，Fliers E，Boelen A.Thyroid hormone metabolism in innate immune[J].J Endocrinol，2017，232（2）：R67-R81.

[21]Izumi G，Koga K，Takamura M，et al.Involvement of immune cells in the pathogenesis of endometriosis[J].J Obstet Gynaecol Res，2018，44（2）：191-198.

[22]Peyneau M，Kavian N，Chouzenoux S，et al.Role of thyroid dysimmunity and thyroid hormones in endometriosis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2019，116（24）：11 894-11 899.

[23]徐国荣，冯秀兰，布占红.Tim-3 及其配体与子宫内膜癌病理分级和预后的相关性研究[J].中国妇幼保健，2016，31（4）：826-828.

[24]张小菜，裴巧丽，袁宁霞，等.可溶性半乳糖凝集素9 在子宫内膜异位症中的表达及诊断价值[J].中国妇幼保健，2019，34（9）：1988-1991.

[25]张唯一，李亚里.瘦素及瘦素受体与子宫内膜异位症关系的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2014，41（4）：473-476.

[26]关琳琳.脂质代谢与子宫内膜异位症相关性的研究进展[J].现代妇产科进展，2018，27（12）：951-953.

[27]李梦云，李妍，张慧玲.脂肪组织和脂肪因子与子宫内膜异位症关系的研究进展[J].中华生殖与避孕杂志，2018，38（12）：1044-1048.

[28]Vargas VE，Landeros RV，Lopez GE，et al.Erratum：Uterine artery leptin receptors during the ovarian cycle and pregnancy regulate angiogenesis in ovine uterine artery endothelial cells[J].Biol Reprod，2017，96（4）：938.

[29]周青平，罗红艳，司马妮.子宫内膜异位症患者血清糖类抗原125、血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子-1的表达及意义[J].中国妇幼保健，2017，32（9）：1841-1844.

[30]Vodolazkaia A，Yesilyurt BT，Kyama CM，et al.Vascular endothelial Growth factor pathway in endometriosis：Genetic variants and plasma biomarkers[J].Fertil Steril，2016，105（4）：988-996.

[31]张丹丹，高琴，白帆.胰岛素样生长因子-Ⅰ和血管内皮生长因子在子宫内膜异位症诊断中的价值[J].中国性科学，2019，28（5）：76-79.

[32]Surrey ES，Soliman AM，Yang H，et al.Treatment patterns，complications，and health care utilization among endometriosis patients undergoing a laparoscopy or a hysterectomy：A retrospective claims analysis[J].Adv Ther，2017，34（11）：2436-2451.