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心房纤颤（房颤）是最常见的心律失常之一，发病率随年龄增长而显著增加，近11年中国年龄≥70岁的老年房颤患者患病率增加了5倍，与此同时，房颤带来的并发症如缺血性脑卒中增加了13倍[1]。因此国内外房颤诊疗指南均将抗凝治疗作为房颤治疗的基石。以华法林为代表的传统抗凝药目前仍是临床应用最为广泛的一类药，但该药具有治疗窗窄、个体差异大、需频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、出血风险大等特点。近年来随着新型口服抗凝药（NOACs）的出现，临床医生在为房颤患者制定抗凝方案时有了更多的选择，且越来越多的循证医学证实NOACs 用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗具有显著疗效和更高的安全性[2]。本文通过对1例老年房颤行导管消融患者抗凝治疗方案的制定和INR 升高原因进行分析，探讨临床药师药学监护的切入点和重点，为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，71岁，因“阵发性胸闷心悸7年余，加重3月”于2018年1月25日17时入院。7 h 前出现胸闷心悸，伴头昏眩晕，上腹部不适，3 h 后缓解。为进一步诊治，于我院急诊就诊，予低分子肝素抗凝、普罗帕酮抗心律失常等对症治疗，待病情稳定后收入院。患者高血压病史10年，最高血压160/100 mmHg，平素口服缬沙坦氢氯噻嗪。3余年前诊断为“阵发性房颤”，近1年每月发作1次，不规律服用心律平。左乳癌手术史1年余。入院诊断：阵发性心房颤动，高血压2级（很高危），低钾血症，左乳癌术后。患者入院当日予利伐沙班抗凝，但在入院后（2018年1月27日）患者出于经济原因，要求停用利伐沙班，医师和临床药师多次沟通未果。2018年1月28日当天未口服抗凝药，临床药师建议皮下注射低分子肝素抗凝治疗。2018年1月29日加用华法林2.5 mg，qd。2018年1月31日监测INR为1.90。2019年2月3日再次监测INR为3.23，遂将华法林减量至1.875 mg，qd。2019年2月4日经内分泌科会诊启用格列齐特缓释片降糖治疗。2019年2月7日INR 继续上升至4.00，予停服华法林。2019年2月8日INR 有所下降，监测值为3.95，予肌注维生素K1，并于当日下午在心脏导管室行房颤导管消融术。2019年2月10日测INR为2.15。2019年2月12日重新启动口服抗凝治疗，予华法林1.25 mg，qd，并于当天出院。临床药师继续跟踪随访该患者，其在出院后第6天来院复查INR为1.25，考虑该患者INR 波动大，与患者沟通后建议将抗凝药调整为达比加群110 mg，bid。临床药师后续随访3个月，未发生出血及血栓栓塞事件。

2 讨论

2.1 抗凝治疗的必要性及初始抗凝治疗策略

血栓栓塞性事件是房颤患者致死、致残的重要原因，而合理的抗凝治疗可有效预防血栓栓塞事件，但抗凝也会增加出血风险。因此，平衡栓塞和出血两者的关系是抗凝治疗的关键。这亦是本案例的药学监护切入点和监护重点。

本例患者阵发性房颤病史3年，此次房颤发作<48 h，根据《2012 ESC 心房颤动诊疗指南》[3]其在入院时卒中风险（CHA2DS2-VASc）评分为3分（性别1分，年龄1分，高血压1分），对于此类卒中中高危人群的房颤药物复律需建立在已进行抗凝治疗的基础上。该患者此前未规范抗凝，因此急诊予皮下注射低分子肝素以达到迅速抗凝效果的抗凝策略是合理、有效的。随后临床药师建议口服新型抗凝药，此类药物具有起效迅速、个体差异小、无需常规凝血检测等优势，最终初始抗凝治疗选用口服利伐沙班。该药是一种高选择性新型口服抗凝药，可直接抑制凝血因子Xa，口服后2～4 h 即可达血药峰浓度。

患者在入院完善相关检查、排除血栓可能后，准备予胺碘酮复律治疗。但胺碘酮一般用于合并有结构性心脏病的房颤患者（Ⅰ类推荐，A级证据）[3]，因此并非本例患者的首选复律药。同时若采用胺碘酮复律，该药与利伐沙班共同竞争CYP3A4 酶，联用会增加利伐沙班血药浓度[4]。因此药师建议选用普罗帕酮房颤复律治疗，医生采纳药师建议。

2.2 华法林INR 异常波动原因

入院第5天起抗凝方案调整为口服华法林2.5 mg，qd，该患者基数INR为1.19，服药2 d 后INR为1.90，药师建议暂不调整剂量，密切监测INR。但在服用华法林5 d 后，INR 迅速攀升至3.23，遂减量为1.875 mg，qd。减量后4 d 再测INR，已升高至4.00，予停服华法林。华法林的量-效关系在不同的个体上表现差异巨大，同时多种食物、药物亦可影响华法林的抗凝效果。药师根据华法林的药代/药动学特点，排查可能影响其INR 波动的相关性因素。在同服的药物中影响较大的是格列齐特，两者竞争血浆蛋白，抑制华法林与血浆蛋白结合，从而导致游离华法林增加；另一方面竞争肝代谢酶CYP2C9，华法林代谢减少，血浆药物浓度增加。在机体状态、病理因素以及饮食方面，患者除合并有高血压、血糖异常外，余无特殊异常。因此药师推测该患者华法林异常波动也可能与基因表达有关，相关研究显示，CYP2C9*2 和CYP2C9*3 是影响华法林代谢最主要突变型基因，其突变可使CYP2C9 代谢酶在肝脏中活性表达显著降低，从而使华法林代谢减慢、血药浓度增加，机体表现为INR 增高、出血等症状[5]。

2.3 围术期抗凝策略

导管消融术是改善房颤预后的一种重要手段，术前原则上应抗凝治疗3 周或经食管超声排除左心耳或左心房血栓[3]，该患者入院前未规范抗凝治疗，入院后抗凝治疗2周，现因服用华法林导致INR 升高而停服抗凝药。药师建议采用辅助检查排除血栓后再行导管消融术，临床医师采纳该建议。入院第15天，INR为3.95，予肌注维生素K1，尽管已排除了血栓可能，但药师认为患者目前行消融术出血风险大，建议择日再行手术。临床医师考虑导管消融术手术出血风险小，且目前国内外研究推荐消融术期间不停用华法林，使INR 维持在2.0～3.0 之间即可[6]。临床药师借鉴《2017 房颤导管和外科消融专家共识》及相关研究结果[7-8]，协助医师制定个体化抗凝方案和药学监护。消融术后早期由于心房顿抑、左心室功能受损以及炎症应激反应等因素，左心房血栓极易形成[9]，因此对于该患者，应在密切监测INR 后尽早启动抗凝治疗。患者术后第2天INR为2.15，因华法林服用后2～4 d 起效，5～7 d 才达治疗高峰，因此建议尽早开始小剂量服用华法林抗凝，最终临床医师将华法林重启剂量调整为1.25 mg。鉴于该患者之前华法林治疗期间INR 波动较大，评估其出血风险得分（HAS-BLED 评分）3分（高血压1分，年龄1分，不稳定的INR 1分），建议患者在服用华法林期间不得擅自加减药物，出院后3 d复查INR，同时应保持平衡、相对固定的饮食，避免维生素K 的摄入量变化过大。

2.4 NOACs 的选择及与华法林转换

患者出院后第6天复查INR为1.25，未达到目标范围2～3，在排除依从性、合并疾病、合用药物及饮食等因素的影响后，考虑其INR 波动大可能与自身基因表达有关。临床药师建议调整为达比加群，该药起效快、药物相互作用小、出血风险小，且可有效避免对糖尿病患者的血管损伤[10]。医师采纳建议予以达比加群110 mg，bid，抗凝治疗。从传统抗凝药转换成新型抗凝药，保证抗凝疗效的无缝衔接是关键。患者出院后第6天来院复查INR为1.25，根据指南和说明书推荐，对于INR<2.0 的可立即启用NOACs[11]，鉴于患者当日已服用华法林，药师指导患者次日起转换成达比加群抗凝。该药口服1 h 即达高峰，且无需监测凝血功能，但这个优点犹如双刃剑，没有了对出血风险的预测就不能尽早地阻止出血并发症发生。研究显示[12]，部分凝血活酶时间（APTT）对血浆达比加群浓度变化比较敏感，在治疗浓度范围内呈现良好的线性相关关系，因此可通过监测APTT 来指导临床用药。对于本例出血风险（HAS-BLED 值3分）中危的患者，药师建议患者可通过监测APTT 来正确评估减量或停药时间。

2.5 临床药师对房颤患者的长期抗凝管理

2018 心房颤动中国专家共识建议所有行导管消融的患者术后都需继续服用抗凝药物至少2个月，但2个月后是否继续抗凝取决于患者的卒中风险。其中对于消融术后CHA2DS2-VASc 评分≥2 分的患者建议终身服用抗凝[13]。该患者出院时CHA2DS2-VASc评分4分（性别1分，年龄1分，高血压1分，糖尿病1分），药师建议其长期规范抗凝。同时药师对达比加群进行用药宣教：①规律服药，不可自行调整剂量。②遗漏服药：若距下次用药时间≥6 h 需补服；若距下次用药<6 h，则应忽略漏服的剂量，切不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。③尽管达比加群的总体出血风险低，但服用该药胃肠道的出血率较高[14]，患者应多注意黑便等出血症状。④定期监测肾功能，若肾功能异常及时就医，并在医师或药师的指导下调整达比加群剂量。⑤就诊时告知医师正在服用抗凝药。

3 小结

合理应用抗凝药物有助于降低房颤患者缺血性卒中的发生率。然而在我国，仍有多数房颤患者未能得到规范、有效的抗凝治疗[15]。一方面，传统抗凝药华法林个体差异大、需频繁监测INR、出血不良反应发生率高等局限性导致患者依从性差；另一方面，缺乏系统的房颤抗凝药学指导及长期跟踪随访导致患者用药的不规范性。本例房颤抗凝治疗，从临床药学角度予以临床合理的抗凝策略建议，并及时监护药物不良反应，最终制定了适宜患者的房颤方案。药学监护是房颤治疗的重要组成部分，从住院期间的床边指导到出院后的药学随访以及房颤抗凝药学门诊，都能为房颤抗凝治疗保驾护航，从而确保了抗凝的延续性、安全性和合理性。

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