血液肿瘤包括不同类型白血病、多发性骨髓病、恶性淋巴瘤等，环境、X线辐射、遗传等因素均为引发这一疾病的主要原因[1]。真菌感染的发生，对人体皮肤、黏膜、深部组织、肾脏会构成侵犯，严重情况会在全身播散感染。真菌感染预示不良预后，所以临床方面需及早采取适合的药物治疗血液恶性肿瘤继发真菌感染患者。伏立康唑为三唑类抗真菌药物，具有广谱抗菌的功效，在镰刀菌、足放线病菌患者的治疗中应用敏感性较高。伊曲康唑为新型三唑类广谱抗真菌药物，抑制真菌的效果理想[2-3]。本研究选取我院收治的120例血液恶性肿瘤继发真菌感染患者作为研究对象，分析伏立康唑+伊曲康唑、伏立康唑单独治疗血液恶性肿瘤继发真菌感染的临床效果及安全性差异，现报道如下。

选取2017年6月～2018年6月我院收治的120例血液恶性肿瘤继发真菌感染患者作为研究对象，根据患者入院先后顺序，将其分为观察组和参照组，每组各60例。观察组中，男35例，女25例；年龄30～66岁，平均（48.2±4.3）岁；急性淋巴细胞白血病患者18例，急性非淋巴细胞白血病患者26例，急性混合型白血病患者5例，恶性淋巴瘤患者11例。参照组中，男32例，女28例；年龄29～65岁，平均（47.9±4.1）岁；急性淋巴细胞白血病患者16例，急性非淋巴细胞白血病患者25例，急性混合型白血病患者5例，恶性淋巴瘤患者14例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

纳入标准：符合血液恶性肿瘤和真菌感染诊断标准者[2]。排除标准：①对本研究治疗药物存在禁忌证者；②无法正常沟通者；③精神疾病者。

1.2.1 参照组 使用伏立康唑（晋城海斯制药有限公司；生产批号：190427）静脉滴注，第1天，6 mg/kg，2次/d；第2～45 天，2 mg/kg，2次/d。

1.2.2 观察组 使用伏立康唑+伊曲康唑（重庆华邦胜凯制药有限公司；生产批号：57515004）治疗，伏立康唑使用剂量方法同上。在伏立康唑给药第15 天开始采用伊曲康唑口服，每次20 ml，3次/d。

两组患者均治疗45 d。

比较两组患者的临床疗效、不良反应发生情况、治疗前后炎症因子[肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、白介素-12（IL-12）]含量、临床症状（高热、咳嗽、咳痰、恶心、感染性休克、呼吸衰竭）好转时间。

临床疗效的判定标准：参照抗菌药物临床研究指导原则[3]判定患者的治疗效果。经治疗临床症状全部消除，同时接受胸部CT/胸片检查结果显示肺部阴影基本消除，实行真菌镜检/痰液培养结果均为“-”，为治愈；经治疗临床症状得以有效改善，并且通过胸部CT/胸片检查结果可见肺部阴影面积消散＞50%，为好转；经治疗没有获得治愈和好转的效果，为无效。治疗总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

采取酶联免疫吸附法ELISA，对观察组和参照组患者的各项炎症因子含量进行检测。

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

观察组患者的治疗总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

治疗前，两组患者的TNF-α、IL-12、IL-4、IL-10含量比较，差异无统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的TNF-α、IL-12 含量均低于本组治疗前，IL-4、IL-10含量均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者的TNF-α、IL-12 含量均低于参照组，IL-4、IL-10含量均高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后各项炎症因子含量的比较（ng/ml，±s）

观察组患者的高热、咳嗽、咳痰、恶心、感染性休克、呼吸衰竭的好转时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组患者各项临床症状好转时间的比较（d，±s）

血液恶性肿瘤患者需长时间应用免疫抑制类药物治疗，以此对癌细胞生长构成抑制，但所使用药物存在一定的细胞毒性，杀伤癌细胞的同时也会对正常细胞造成杀伤影响[4]。如此一来，病例的免疫能力降低，引发真菌感染的概率增加。真菌感染，特别是曲霉菌属感染的发展速度较快，易威胁到患者的生命健康。所以本研究将血液恶性肿瘤继发真菌感染患者作为研究对象，分析通过伏立康唑单独治疗、伏立康唑+伊曲康唑方案治疗的临床效果。有研究表明，伏立康唑的抑菌效果较好，可经麦角淄醇合成对真菌生长情况进行抑制，采取静脉滴注方式给药能够确保机体药物浓度>抑菌浓度，而为巩固临床疗效，本文联合使用了伊曲康唑，这一药物为三氮唑类合成抗菌药物，作用机制与伏立康唑比较相近，同样可发挥较好的抑菌效果[5-6]。上述药物联合应用于血液恶性肿瘤继发真菌感染患者治疗中，能确保炎症因子的平衡状态。需要注意的事项是长时间大量应用抗真菌药物容易诱发不良反应状况，比如：转氨酶升高、胆红素升高、皮疹、消化道反应等[7]。故此临床方面需确保临床效果及安全，关注患者的身体健康，结合患者的具体情况调整药物剂量[8-13]。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前，两组患者的TNF-α、IL-12、IL-4、IL-10含量比较，差异无统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的TNF-α、IL-12 含量均低于本组治疗前，IL-4、IL-10含量均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者的TNF-α、IL-12含量均低于参照组，IL-4、IL-10含量均高于参照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的高热、咳嗽、咳痰、恶心、感染性休克、呼吸衰竭的好转时间均短于对照组，差异有统计学的意义（P<0.05）。这与谢梅等[14-15]的报道结果有一定的相似性，说明血液恶性肿瘤继发真菌感染患者接受伏立康唑+伊曲康唑联合方案治疗，可获得理想的治疗效果，保证患者治疗的安全性，同时有助于及早消除患者的临床症状、改善患者的炎症因子水平。

综上所述，经伏立康唑+伊曲康唑治疗血液恶性肿瘤继发真菌感染患者的效果较佳，在改善临床症状及炎症因子水平、减少不良反应发生率方面优势突出。

[1]刘杨，冯婉玉.北京大学人民医院血液科含伏立康唑的门诊处方分析[J].中国当代医药，2017，24（6）：86-88.

[2]丰航，刘锦霞，李茁，等.恶性血液病抗真菌药物使用分析[J].中国药物与临床，2017，17（4）：526-528.

[3]滕元姬，易雪丽，罗斌等.皮炎外瓶霉导致的真菌性腹膜炎1例[J].中国真菌学杂志，2017，12（6）：368-370.

[4]毛盼盼，杜一民，张阳，等.伏立康唑预防HSCT 术后侵袭性真菌感染疗效及安全性的Meta分析[J].大理学院学报，2017，2（2）：31-36.

[5]李德东，张浩榆，柴栋，等.卡泊芬净预防和治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2017，33（5）：452-455.

[6]陈凤华.伊曲康唑预防血液肿瘤患者化疗后真菌感染的临床分析[J].中国医药指南，2017，15（20）：152-153.

[7]陆晖，李孟英，谭可平，等.不同真菌感染对肝衰竭患者病情及预后影响的研究[J].肝脏，2017，22（4）：332-334.

[8]李云会，黎奇，白劲松，等.HIV/AIDS 患者深部真菌感染状况及药敏研究[J].皮肤病与性病，2018，40（2）：18-21.

[9]范秋兰.卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染的研究[J].首都食品与医药，2018，25（18）：45.

[10]张新静，陆小威，苏佳，等.伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺部真菌感染的临床效果及对炎性因子水平的影响分析[J].中国医学前沿杂志（电子版），2018，10（12）：35-38.

[11]刘静，季海龙，赵芳，等.国产两性霉素B 单用或联合其他抗真菌药治疗恶性血液病并真菌感染54例临床分析[J].中国真菌学杂志，2018，13（2）：83-86.

[12]梁玉丽，刘刚，温丽，等.长期化疗后相继出现肺、肝侵袭性真菌感染急性髓系白血病一例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2018，27（9）：548-550.

[13]张燕青，李小玲，林雪玉，等.肾移植患者伏立康唑与他克莫司药物相互作用的病例分析[J].海峡药学，2018，30（4）：122-124.

[14]谢梅，骆艳妮，李娜，等.大蒜素注射液联合伏立康唑治疗肺部真菌感染的疗效观察[J].现代药物与临床，2019，34（1）：112-116.

[15]张林，周舟，李爱国，等.血液系统恶性肿瘤感染患儿的病原菌分布及耐药性分析[J].儿科药学杂志，2019，25（2）：44-47.

Clinical effect of Voriconazole+Itraconazole in the treatment of secondary fungal infections of hematological malignancies

JIANG Peng-fei1 LIU Jia2▲
1.Department of Oncology and Hematology, Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital, Hubei Province, Jingmen 448000, China；2.Department of Rehabilitation, Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital, Hubei Province, Jingmen 448000, China

[Abstract]Objective To analyze the difference of efficacy of Voriconazole+Itraconazole and Voriconazole alone in the treatment of patients with secondary fungal infections of hematological malignancies.Methods A total of 120 patients with secondary fungal infections of hematological malignancies treated in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected as the research objects.According to the sequence of admission, the patients were divided into observation group and reference group, with 60 cases in each group.Patients in the observation group were treated with Voriconazole+Itraconazole, and patients in the reference group were treated with Voriconazole alone.The therapeutic effect, the incidence of adverse reactions, the levels of inflammatory factors (tumor necrosis factor α [TNF-α], interleukin-4 [IL-4], interleukin-10 [IL-10], interleukin-12 [IL-12]) before and after treatment, improvement time of clinical symptoms (fever, cough, sputum, nausea, septic shock, and respiratory failure) were compared between the two groups.Results The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups (P＞0.05).Before treatment, there were no statistically significant differences in the contents of TNF-α, IL-12, IL-4 and IL-10 between the two groups (P＜0.05).After treatment, the levels of TNF-α, IL-12 in both groups were lower than those before treatment, and the levels of IL-4 and IL-10 were higher than those before treatment, with statistical differences (P＜0.05).After treatment, the levels of TNF-α and IL-12 in the observation group were lower than those in the control group, and the levels of IL-4 and IL-10 were higher than those in the control group, with statistical differences (P＜0.05).The improvement time of fever, cough, sputum, nausea, septic shock, and respiratory failure in the observation group was shorter than that in the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).Conclusion The application of Voriconazole+Itraconazole in the treatment of patients with secondary fungal infections of hematological malignancies has definite clinical effects, and it can improve the clinical symptoms and inflammatory factor levels of patients as soon as possible, which is suitable for clinical application and promotion.

[Key words] Voriconazole；Itraconazole；Hematological malignancies；Fungal infection；Therapeutic effect

[中图分类号]R978.5

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2020）4（b）-0095-04

（收稿日期：2019-08-29 本文编辑：孟庆卿）