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多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是肺癌中的一种少见类型，其定义为肺上发现两个或多个原发性肺癌，各个肿瘤并非转移，肿瘤可同时出现或先后发生，第一个出现的称为首癌，其后出现的为重复癌，按时间间隔分类，＜6 个月的为同时性MPLC（sMPLC），≥6 个月的为异时性MPLC（mMPLC）[1]。

1 流行病学与病因

1924年，Beyreuther[2]第一次描述了MPLC。由于以往对其缺乏认识，多将MPLC 误诊为肿瘤肺内转移或者复发。此外，受限患者年龄和肺功能情况，某些MPLC 患者无法耐受手术，未能获得明确的病理学诊断。近年来，伴随着肺癌高危人群对健康体检的重视，高分辨率CT 及病理诊断技术的发展，以及肺癌患者术后生存率的提高，MPLC 的检出率也逐年升高。

国内和国外在多原发肺癌发病率的报道上存在着较大的差异（国外0.2%～8.0% vs.国内0.3%～3.4%）[3-4]，这可能与国内外对MPLC 的认识不同，以及检测手段存在差异有关。sMPLC 较mMPLC 多见，在组织学类型方面，以肺腺癌居多[5]，这与肺腺癌发病率上升有关。Chang 等[6]报道，上叶较中叶及下叶更易发生MPLC。郭海法等[7]报道sMPLC 好发于右肺上叶，且以腺泡型肺腺癌多见。此外，Pravosud 等[8]报道，男性较女性更易患MPLC。

MPLC 的病因目前尚不明确，可能与以下几种因素有关：①环境因素，如吸烟、厨房油烟及外界放射性物质等均与肺癌的发生有密切关系，其中以吸烟危害最大；②家族遗传倾向，具有肿瘤家族史的肺癌患者发生多原发肺癌的概率明显高于无肿瘤家族史患者，其患第二原发癌的概率较无家族史患者高9 倍；③肺癌患者在肿瘤早期得到诊断和积极治疗，患者术后生存期延长，出现第二原发癌的机会也大大增加；④放疗和化疗，放射线及细胞毒药物本身可以致癌，这使得患者在发生第一原发癌后容易出现第二原发癌；⑤患者在查明首癌后通常会出现焦虑、抑郁等负面情绪，这类情绪与肿瘤的发生有明确相关性；⑥人类寿命的延长为包括MPLC 在内的肿瘤的发生发展提供了足够的时间，尤其是在某些老龄化严重的国家。

2 诊断

1975年Martini 和Melamed[9]基于对50 例MPLC患者临床资料的研究，提出了MPLC 的诊断标准，即Martini-Melamed 标准。其要点如下。

（1）sMPLC：①各病灶组织学类型不同；②相互孤立且部位不同；③组织学类型相同时，生长于不同的肺段、肺叶或不同侧肺，起源于不同的原位癌，且共同的淋巴引流区域无肿瘤转移，无肺外转移。

（2）mMPLC：①各结节组织学类型不同；②当各病灶组织学类型相同时，无瘤间期至少2年，或各病灶由不同的原位癌起源，或者第二原发癌位于不同肺叶或者不同侧肺时，肺癌共同的淋巴引流部位无肿瘤，确立诊断时无肺外转移。

该标准简便，可操作性强，在临床上曾被广泛应用。

1995年Antakli 等[10]将基因检测加入到Martini-Melamed 标准中，使其更加完善。2007年，美国胸科医师协会发布多原发肺癌的临床诊断指南，将mMPLC诊断标准中的无瘤间隔时间延长至4年。2013年ACCP 指南[11]沿用2007年的诊断标准，并提出可以利用肺腺癌组织学亚型帮助诊断。诊断要点如下。

（1）sMPLC：①各病灶组织学类型不同；②各病灶分子遗传特征不同；③各病灶原位癌起源不同；④当组织学类型相同时，各病灶位于不同肺叶且无纵隔淋巴结及全身转移。

（2）mMPLC：①组织学类型不同；②分子遗传特征不同；③各病灶原位癌起源不同；④组织学类型相同时，无全身转移且无瘤间隔不少于4年；⑤若组织学类型相同且纵隔淋巴结及全身无转移，但无瘤间隔时间2～4年时，不能确定是MPLC 还是转移。指南特别强调分子基因水平检测（包括EGFR、KRAS、ALK 等）在诊断MPLC 时的重要意义。

Schneider 等[12]通过对42 例多发肺腺癌进行全面的基因检测，包括EGFR、ALK、KRAS、MET 等，发现其中56%的患者各病灶在基因学上存在异质性。

虽然目前有多个诊断标准，但均不能作为MPLC诊断的金标准，MPLC 的诊断依旧是临床医生面临的难题。MPLC 的准确诊断需要病理科，影像科、胸外科等多学科参与，术前病灶活检可提高诊断率。

3 鉴别诊断

在临床上，MPLC 常需要与肺癌肺内转移和肺癌复发相鉴别，其治疗也与后面两者截然不同。根据MPLC 诊断标准，组织学类型不同时，可明确诊断为MPLC，但组织学类型相同时鉴别较困难。Cheng 等[13]报道的52 例MPLC 中，47 例各病灶均为肺腺癌，其中32 例腺癌亚型不同。

由于MPLC 和转移癌之间克隆起源的本质区别，有人提出可以用分子和基因水平来区分这两者。1995年，Antakli 等[10]在多原发肺癌与转移癌的鉴别诊断中纳入了DNA 倍体类型差异和p53 基因突变的同源性分析。Wu 等[14]也提出可以对病理类型相同的MPLC 进行p53 基因、EGFR 基因突变分析，以明确各病灶的克隆起源是否相同。Asmar 等[15]也通过比较EGFR、KRAS、BRAF 和ALK 基因的突变情况，用以鉴别MPLC 和肿瘤肺内转移。近年来，染色体位点杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）分析、比较基因组杂交技术（comparative genomic hybridization，CGH）和二代测序等技术手段已被应用于探索MPLC 病灶的克隆起源。除基因水平外，一些学者在蛋白质分子水平上探讨了MPLC 与肺内转移癌的区别[16]。Chen 等[17]通过免疫组织化学的方法检测p53、p16、p27 和HER2在不同病灶间的表达差异来鉴别原发肺癌和肺内转移癌。但目前上述方法价格较高，可操作性不强，尚未得到广泛应用，仍处于探索阶段。

4 分期

如果将TNM 分期标准[18]应用于MPLC，将使许多MPLC 患者被过度分期而使患者丧失手术机会。这一分期标准的前提条件是孤立性癌结节考虑为肿瘤肺内转移，而不是MPLC[19]。对于MPLC，治疗方案应根据患者不同病灶的最高分期进行制定，及判断患者的预后。有学者建议对于病灶较少的患者，可在T 分期和N 分期后分别同时标准，病灶之间以顿号隔开，左右分别书写[20]。例如同侧2 个病灶大小分别为4 cm和1 c m，无淋巴结转移，则分期为T2、1N0M0 期；左侧2 个病灶，大小分别为1 cm 和8 cm，右侧1 个病灶，大小2 cm，两侧均无淋巴结转移，则分期为左T1、1N0M0，右T1N0M0 期。

5 治疗

MPLC 的治疗方案国际上暂无统一标准，参考原发肺癌的治疗原则，治疗首选仍是手术。MPLC 手术应遵守2 个原则：尽可能多的保存正常肺组织和尽可能多的切除肿瘤。

5.1 手术治疗

对于sMPLC，手术大致遵循如下原则：（1）位于同一肺叶的双原发或多原发癌以肺叶切除为首选；（2）不同肺叶的孤立病灶：①位于同侧不同肺叶内单发病灶：在肺功能的允许情况下，患者可以同时通过肺叶切除手术治疗较大病灶和楔形切除小病灶。如果两个病灶都很小，可以单独进行楔形切除。②位于双肺不同肺叶的孤立性病变，应行分期手术，目前认为应该以4～6 周的间隔进行两次手术。并遵循以下原则——先切除较大病灶，较小病灶后处理；术前检查提示有淋巴结转移的肿瘤应先处理，无淋巴结转移的肿瘤后切除。③双肺多发病灶，不推荐手术治疗，应以内科治疗为主，可先通过剖胸探查或者穿刺活检等获取病理，再根据结果决定行靶向治疗或者放化疗。目前临床上也遇到表现为多发磨玻璃结节（ground-glass opacity，GGO）的MPLC，由于这类肿瘤分期均较早，其诊治可参考Fleischner 指南。

对于双侧sMPLC，目前是同期手术还是分期手术仍有争议。Mingyon 等[21]对19 例双侧sMPLC 行同期手术，其中13 例采取一侧肺叶切除而对侧楔形切除，6 例采取双侧楔形切除，无术后死亡病例，并发症发生率为26.3%。因此认为在无需行双侧肺叶切除的前提下，对sMPLC 行同期双侧手术安全可行。近年来，胸腔镜技术快速发展，手术创伤更小，越来越多的胸外科医生尝试在胸腔镜下对双侧sMPLC 行同期手术切除。蔡昊旻等[22]报道了经剑突下单孔胸腔镜同期双侧肺叶切除，患者术后未出现并发症。因此，对于双侧sMPLC，需考虑病灶情况、患者肺功能情况及技术手段等，进而制定合理的手术方案。但对于需行双侧肺叶切除的MPLC 患者，同期手术宜慎重考虑。

对于mMPLC，第二原发癌治疗的关键在于其是否得到早期发现并及时治疗。目前处理原则：①单个病变，主要通过手术治疗，首选是肺叶切除术，如果患者不能耐受肺叶切除术，则进行局部切除术；②多发病灶，需对患者进行全身情况评估，如患者可耐受手术，首选手术治疗，并且以局部切除为主，无法耐受手术者可选择靶向治疗、放化疗等。

5.2 化疗

对于分期较晚的MPLC 患者，术前的新辅助化疗和术后辅助化疗成为可供选择的治疗方案。对于病理类型相同的MPLC 患者的化疗可以根据NCCN 指南进行，但对于病理类型不同的sMPLC 患者化疗方案的选择，目前尚无明确标准。对于mMPLC 的化疗，主要参照第二原发癌的病理类型选择化疗方案。

5.3 放疗

目前，除了传统的放射治疗技术外，立体定向放射治疗（stereotactuc body radiation therapy，SBRT）治疗MPLC 的效果已逐渐得到认可，一些研究表明，SBRT 治疗早期肺癌的疗效与手术治疗相似[23-24]。SBRT 可作为无法耐受手术患者的替代治疗方案。

5.4 分子靶向治疗

随着近年来对肺癌分子生物学及基因学研究的深入，靶向治疗快速发展，出现了多种治疗肺癌的靶向药物。现在临床上广泛使用的靶向药物有针对EGFR 基因突变的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼及奥西替尼等，也有针对ALK、ROS1 基因突变的克唑替尼。在患者基因检测结果提示对特定靶向药物敏感时，口服靶向药物可明显改善患者预后。因此靶向治疗可作为MPLC 患者的一种治疗选择。

5.5 其他治疗

除以上治疗方案外，光动力疗法、免疫治疗治疗等也被应用于肺癌的治疗，其中也包括MPLC，并且部分MPLC 从这些治疗方法中获益。

综上所述，对于MPLC 的治疗应遵循NCCN 指南，在患者无手术禁忌的情况下，应优先选择手术治疗。对于分期较晚的患者，可根据患者一般状况，基因检测结果的选择合理的非手术治疗方法。

6 预后

近年文献报道，sMPLC 术后5年总体生存率为34.0%～60.9%。郭海法等[7]报道的一组sMPLC 共357例，5年总生存率高达84.4%。其中吸烟史、最大病灶直径、淋巴结转移和胸膜受累是影响预后的主要因素。另一组sMPLC 病例显示，低一秒用力呼气容积（FEV1）、全肺切除也是患者预后较差的原因[25]。

Jiang 等[26]通过荟萃分析认为，sMPLC 与mMPLC预后无明显差别，但Tsunezuka 等[27]研究认为，sMPLC预后优于mMPLC。根据Bae 等[28]的报道，mMPLC 患者第1 次术后总体5年生存率高达78.3%，发现二次原发肺癌之日起5年生存率为47.8%，其中手术切除患者5年生存率高达77%，二次手术中，肿瘤是否完全切除是影响预后的重要因素。Aziz 等[29]报道对于mMPLC，无瘤间隔时间越长，患者预后越好。

7 结语

近年来，MPLC 发病率逐渐升高，临床医师应提高对MPLC 的认识，避免因认识不足而导致部分患者丧失手术机会。在治疗选择上，对于能耐受手术的患者，应积极手术，并根据分期及基因检测结果给予适当的辅助治疗，以最大限度地延长患者生存期。此外，对术后肺癌患者进行随访，及时发现第二原发癌，以便早期诊断早期治疗。

[参考文献]

[1]Detterbeck FC，Jones DR，Kernstine KH，et al.Lung cancer.Special treatment issues[J].Chest，2003，123（1 Suppl）：S244-S258.

[2]Beyreuther H.Multiplicitat von Carcinomen bei einem Fall von sog."Schneeberger" Lungenkrebs mit Tuberkulose[J].Virchows Archiv Für Pathologische Anatomie Und Physiologie Und Für Klinische Medizin，1924，250：230-243.

[3]Wang X，Wang M，Maclennan GT，et al.Evidence for common clonal origin of multifocal lung cancers[J].J Natl Cancer Inst，2009，101（8）：560.

[4]张雷，李文涛，丁嘉安，等.多原发性肺癌的外科治疗[J].中华胸心血管外科杂志，2004，20（1）：59.

[5]周丽娜，吴宁，李蒙.多层螺旋CT 对同时多原发肺癌的诊断价值[J].癌症进展，2012，10（1）：64-68.

[6]Chang YL，Wu CT，Lin SC，et al.Clonality and prognostic implications of p53 and epidermal growth factor receptor somatic aberrations in multiple primary lung cancers[J].Clin Cancer Res，2007，13（1）：52.

[7]郭海法，毛锋，张辉，等.同时性多原发肺癌的预后及生存相关因素研究[J].中国肺癌杂志，2017，20（1）：21-27.

[8]Pravosud V，Huang B，Tucker T，et al.Development of multiple primary cancers in lung cancer patients：appalachian versus non-appalachian populations of Kentucky[J].South Med J，2017，110（12）：775-781.

[9]Martini N，Melamed MR.Multiple primary lung cancers[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1975，70（4）：606.

[10]Antakli T，Schaefer RF，Rutherford JE，et al.Second primary lung cancer[J].Ann Surg，1995，59（4）：863.

[11]Kozower BD，Larner JM，Detterbeck FC，et al.Special treatment issues in non-small cell lung cancer：diagnosis and management of lung cancer，3rd ed：american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2013，143（5）：E369-E399.

[12]Schneider F，Derrick V，Davison JM，et al.Morphological and molecular approach to synchronous non-small cell lung carcinomas：impact on staging[J].Mod Pathol，2016，29（7）：735.

[13]Cheng H，Lei BF，Peng PJ，et al.Histologic lung cancer subtype differentiates synchronous multiple primary lung adenocarcinomas from intrapulmonary metastases[J].J Surg Res，2017，211：215-222.

[14]Wu CT，Lin MW，Hsieh MS，et al.New aspects of the clinicopathology and genetic profile of metachronous multiple lung cancers[J].Ann Surg，2014，259（5）：1018.

[15]Asmar R，Sonett JR，Singh G，et al.Use of oncogenic driver mutations in staging of multiple primary lung carcinomas：A single center experience[J].J Thorac Oncol，2017，12（10）：1524-1535.

[16]Kenji Ono MD，Kenji Sugio MD，Hidetaka Uramoto MD，et al.Discrimination of multiple primary lung cancers from intrapulmonary metastasis based on the expression of four cancer-related proteins[J].Cancer，2009，115（15）：3489-3500.

[17]Chen D，Mei L，Zhou Y，et al.A novel differential diagnostic model for multiple primary lung cancer：Differentiallyexpressed gene analysis of multiple primary lung cancer and intrapulmonary metastasis[J].Oncology Letters，2015，9（3）：1081-1088.

[18]Goldstraw P，Chansky K，Crowley J，et al.The IASLC lung cancer staging project：proposals for revision of the TNM stagegroupings in the forthcoming（eighth）edition of the TNM classification for lung cancer[J].J Thorac Oncol，2016，11（1）：39-51.

[19]Van VB.One of these things is not like the others：Patients with multiple primary lung cancers[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2018，155（1）：380-381.

[20]彭岳，王晖，谢厚耐，等.同时性多原发肺腺癌的外科治疗及预后[J].中国肺癌杂志，2017，20（2）：107-113.

[21]Mun M，Kohno T.Single-stage surgical treatment of synchronous bilateral multiple lung cancers[J].Ann Surg，2007，83（3）：1146-1151.

[22]蔡昊旻，林磊，吴亮，等.经剑突下单孔胸腔镜同期双肺下叶切除术2 例[J].中华胸心血管外科杂志，2017，33（10）：608-609.

[23]Onishi H，Shirato H，Nagata Y，et al.Stereotactic body radiotherapy（SBRT）for operable stage Ⅰnon-small-cell lung cancer：can SBRT be comparable to surgery?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（5）：1352-1358.

[24]Lagerwaard FJ，Verstegen NE，Haasbeek CJ，et al.Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy in patients with potentially operable stage Ⅰnon-small cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（1）：348-353.

[25]Trousse D，Barlesi F，Loundou A，et al.Synchronous multiple primary lung cancer：an increasing clinical occurrence requiring multidisciplinary management[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2007，133（5）：1193-1200.

[26]Jiang L，He J，Shi X，et al.Prognosis of synchronous and metachronous multiple primary lung cancers：systematic review and meta-analysis[J].Lung Cancer，2015，87（3）：303.

[27]Tsunezuka Y，Matsumoto I，Tamura M，et al.The results of therapy for bilateral multiple primary lung cancers：30 years experience in a single centre[J].Eur J Surg Oncol，2004，30（7）：781.

[28]Bae MK，Byun CS，Lee CY，et al.The role of surgical treatment in second primary lung cancer[J].Ann Surg，2011，92（1）：256-262.

[29]Aziz TM，Saad RA，Glasser J，et al.The management of second primary lung cancers.A single centre experience in 15 years[J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（3）：527-533.