Article Info

睾丸肿瘤发病率低，据统计欧美国家的发病率为2.5/10 万～9.2/10 万，我国发病率及死亡率均为1/10万[1]。其中约95%的睾丸肿瘤是睾丸生殖细胞肿瘤（testicular germ cell tumor，TGCT），是最常见的睾丸实体肿瘤[2]。TGCT 有两个主要的亚型：精原细胞瘤和非精原细胞瘤两类，前者表现出原始生殖细胞的组织学特征，后者则不同程度地表现出向胚胎和胚胎外结构分化的特征[3]。精原细胞瘤沿着非精原细胞肿瘤的方向局限性分化，导致了睾丸混合性生殖细胞肿瘤（testicular mixed germ cell tumor，TMGCT）的发生：形成原始胚胎细胞，向胚体和胚外结构分化为胚胎性癌；向胚外中胚层、内胚层分化为卵黄囊瘤；向胚内三胚层分化为畸胎瘤；形成原始胚囊的滋养层细胞成分为绒毛膜癌[4]。在TGCT 中仅有32%～54%的是TMGCT，临床中十分罕见，其恶性程度较高，多发生于20～40 岁的男性，占男性所有肿瘤的1.0%～1.5%，发病率和死亡率在不同的地理区域有很大的区别，发病率最高的是欧洲、北美洲，然而亚洲和非洲发病率却很低 [5-6]。现将收治的1 例TMGCT 报道如下，以加强对该病的认识，引发对其诊疗的探讨。

1 病例资料

患者，男，32 岁，身高170 cm，体重60 kg，因“右侧阴囊疼痛2 个月，发现右侧睾丸包块半个月”于2017年6月16日到湖北省宜昌市第一人民医院就诊。患者阴囊疼痛起初为间歇性坠胀、隐痛感，无放射痛，不影响日常生活，未行诊治，入院前半个月因疼痛加重、呈持续性疼痛于门诊就诊，发现右侧睾丸包块。查体：体温（T）36℃，脉搏（P）78 次/min，呼吸（R）20 次/min，血压（BP）120/87 mmHg。神清、精神可，心、肺、腹等查体正常。专科检查：右侧睾丸大小约5×4 cm，触诊质地偏硬，表面尚光滑，触痛明显，透光（-），附睾结构欠清晰，双侧腹股沟可扪及淋巴结。阴囊彩超示右侧睾丸体积增大（4.6×2.8 cm），其内可见4.0×3.2×1.9 cm3 混合性回声包块，以稍高回声为主，边界清晰，形态欠规则，呈多结节状，包块内血流丰富。甲胎蛋白（alpha fe toprotein，AFP）22.90 ng/ml，血清β 人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophin，β-HCG）2.11 mIU/ml。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）如图1所示，右侧睾丸增大，其内见类圆形等长T1 等T2信号影，边界清，大小约4.4×3.4×2.7 cm3，其内信号不均；磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈稍高信号，两侧腹股沟区可见多发小结节状长T1 长T2 信号影。胸部及腹部CT 检查未见明显异常，腹膜后彩超探查未见明显异常。患者于入院后第6 天行右侧根治性睾丸切除术，标本见图2。术后病检：睾丸、附睾及部分精索切除标本，睾丸大小4.0×3.0×2.0 cm3，切面灰白色，实质性，质中，附睾大小2.0×2.0×1.5 cm3，切面灰白灰黄色，可见坏死，精索10×2.5×1.5 cm3，切面灰红色灰黄色，质软。免疫组化（immunohistochemistry，IHC）：在精原细胞瘤中胎盘碱性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP）、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、AFP 均为阳性；胚胎性癌中角蛋白（keratia）阳性。术后病理诊断如图3 所示：右侧TMGCT，伴局灶性出血及坏死，为经典型精原细胞瘤（40%）和胚胎性癌（60%）混合。精索切缘未见肿瘤细胞。患者因拒绝腹膜后淋巴结清扫术及放疗，自术后第2 周开始依托泊苷（齐鲁制药有限公司，批号H37023182）+顺铂（齐鲁制药有限公司，批号H20023461）方案（EP 方案）规律化疗化疗，共完成4个周期。化疗中患者未出现乏力、恶心等症状，无肝功能受损、骨髓抑制，每月监测AFP、β-HCG、CEA 无异常，术后2年余随访未发现明确转移病灶，目前尚无婚育报告。

2 讨论

TMGCT 起始于胎儿发育阶段，来自于不能分类的曲细精管内生殖细胞肿瘤（intratubular germ cell neoplasia of the unclassified type，IGCNU），又称睾丸生殖细胞肿瘤前体。TMGCT 前体的遗传学改变主要是12号染色体短臂出现等臂染色体[isochromosome of 12p，i（12p）][7]以及其他一些遗传学改变，如12 号染色体缺失后引起抑癌基因的丢失等，Miyai 等[8]认为位于12号染色体上的6p 和10q 等位基因的丢失与TMGCT 的发生相关。目前TMGCT 已知的危险因素包括：隐睾、生殖器畸形等多种先天性发育障碍、睾丸内的小钙化灶、睾丸生殖细胞肿瘤家族史、本人其他的生殖细胞肿瘤史等[9]。

TMGCT 早期可无典型临床症状，大多数患者起病隐匿，常因睾丸增大伴坠胀不适、睾丸内出现结节就诊，约20%的患者表现为阴囊疼痛，此外约10%的患者表现为咳血、腰背痛、胃肠道出血、食欲减退等转移症状，极少数患者因乳腺、性腺发育等内分泌症状就诊[10-13]。本例患者阴囊疼痛起初为间歇性坠胀、隐痛感，其临床表现缺乏特异性，符合上述一般TMGCT临床表现的特征。当睾丸在超声下显示回声不均匀，彩色多普勒显示肿块内血流丰富，多考虑为睾丸恶性肿瘤[14]。此患者入院后彩超检查示：“阴囊彩超示右侧睾丸体积增大，其内可见4.0×3.2×1.9 cm3 混合性回声包块，呈多结节状，包块内血流丰富。”帮助了对于该病的筛查和诊断。TMGCT 在MRI 上表现为T1WI 肿块与正常睾丸信号相等，T2WI 肿块与正常睾丸比呈相对低信号，其内信号大多较均匀，当肿瘤伴有出血、坏死、液化时，则表现为信号强度不均[15-16]。此外黄梦娜等[17]认为常规MRI 影像结合DWI 及表观弥散系数（ADC）有助于鉴别精原细胞瘤与非精原细胞瘤，可以初步鉴定肿瘤的性质，明确肿瘤的浸润范围和发现盆腔及远处转移有明显的优势，帮助临床医生进行肿瘤的分期，是选择治疗方案及手术方式选择的重要依据。本例患者通过盆腔MRI、胸部CT 及查体确定该患者肿瘤TNM 分期为PT2N0M0IB 期。

图1 盆腔MRI

A：T1 图像；B：T2 图像；C：DWI 图像

图2 睾丸、附睾及部分精索切除标本

图3 右侧睾丸术后病理的苏木精-伊红染色（10×）

A：精原细胞瘤；B：胚胎性癌

TMGCT 临床起病隐匿和临床表现缺乏特异性，但由于其组织结构典型，病理诊断较易。当各成分出现典型病理形态时即可诊断，肿瘤组织常完全替代正常睾丸组织，外观呈多样性，以囊性、实性及出血、坏死为常见。其病理组合形式以畸胎瘤和胚胎性癌多见（25%），其次为胚胎性癌和精原细胞瘤（15%）、畸胎瘤及胚胎性癌和精原细胞瘤（15%），精原细胞瘤和卵黄囊瘤少见，约有40%的TMGCT 可见灶状卵黄囊瘤[18]。因此可通过病理来确诊该病，各组织成分之间可以通过IHC 检查加以鉴别，精原细胞瘤：AFP、CEA、PLAP、角蛋白均为阳性；胚胎性癌：角蛋白、PLAP 为阳性，CEA 为阴性，AFP 可阳性可阴性；绒毛膜癌：β-HCG、角蛋白为阳性；卵黄囊瘤：AFP、角蛋白和PLAP 多为阳性[19]。本例患者也常规做了病理IHC，大体符合一般特征，更进一步明确了对该患者的诊断。

TMGCT 的治疗主要取决于肿瘤病理类型及临床分期，依据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[20]，肿瘤分期为Ⅰ期时，行根治性睾丸切除术，并行腹膜后淋巴结清扫，术后化疗加放疗。分期为Ⅱ期时，行根治性睾丸切除术，如术前评估腹膜后淋巴结能够切除，则行腹膜后淋巴结清扫，术后化疗加放疗；考虑切除困难，则先行化疗，待复查淋巴结缩小而评估能切除时，再行腹膜后淋巴结清扫，术后追加化疗。Ⅲ期时以化疗为主，有孤立性转移灶，化疗后稳定的，也应手术切除[19-21]。在肿瘤根治性切除后，适当选择后腹膜淋巴结清除术、放疗和化疗，化疗目前多采用以顺铂（Cisplatin，DDP）为中心的联合化疗方案，化疗过程中如有乏力、恶心、肝功能异常、粒细胞减少等不良反应，则予以对症处理[20]。本例患者因拒绝腹膜后淋巴结清扫术及放疗，采用了右侧根治性睾丸切除术+术后EP方案规律化疗，术后恢复效果较好。

TMGCT 患者应该长期严密随访，随访内容包括体格检查、睾丸超声和肿瘤标志物检查，其中AFP、β-HCG 和血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）等指标若持续升高或再次增高，往往提示肿瘤有转移或复发，预后不良[10，22]。本例患者自术后开始定期（每半年到一年）随访复查，未发现明确转移病灶且血清学检查正常范围，尚无婚育报告，其远期效果仍在随访中。

综上所述，TMGCT 发病率相对较低但恶性程度较高，临床上早期筛查诊断，通过根治性手术结合放化疗可得到较好疗效。

[参考文献]

[1]陈力博，刘志洪，王豪，等.睾丸混合性生殖细胞肿瘤的诊断和治疗（附27 例报告）[J].中华男科学杂志，2018，24（11）：987-991.

[2]王宇，胡俊，王亮良，等.超声、肿瘤标志物结合术中快速病理对睾丸肿瘤手术方式选择的指导价值[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2016，8（3）：159-161.

[3]李哲铭，刘冬冬，陈攀，等.睾丸支持细胞瘤1 例[J].疑难病杂志，2019，18（9）：955，973.

[4]Tavella VJ，Walters JN，Crofton LM，et al.Mixed germ cell tumor composed of a tridermic testicular teratoma and seminoma in a rooster[J].J Vet Diagn Invest，2019，31（3）：395-398.

[5]杨华，王东文，高扬杰，等.睾丸精原细胞瘤35 例临床分析[J].中国药物与临床，2019，19（16）：2790-2792.

[6]Liu P，Li W，Song HC，et al.Characteristics，treatment decisions and outcomes of prepubertal testicular germ cell tumor：A descriptive analysis from a large Chinese center[J].J Pediatr Urol，2018，14（5）：443.e1-443.e7.

[7]沈勤，饶秋，余波，等.免疫组化染色及FISH 检测12 号染色体短臂捕获对Ⅱ型睾丸生殖细胞肿瘤的诊断意义[J].中华男科学杂志，2016，22（8）：692-697.

[8]Miyai K，Ito K，Nakanishi K，et al.Seminoma component of mixed testicular germ cell tumor shows a higher incidence of loss of heterozygosity than pure-type seminoma[J].Hum Pathol，2019，84：71-80.

[9]朱冬冬，朱军，虞巍，等.双侧睾丸肿瘤12 例报道及文献回顾[J].北京大学学报（医学版），2018，50（4）：755-758.

[10]胡佳林，吕家驹，谈月清，等.睾丸肿瘤86 例临床分析[J].山东大学学报（医学版），2019，57（4）：77-83.

[11]Batool A，Karimi N，Wu XN，et al.Testicular germ cell tumor：a comprehensive review[J].Cell Mol Life Sci，2019，76（9）：1713-1727.

[12]王华礼，王永超，郭静，等.睾丸肿瘤42 例临床分析[J].中国男科学杂志，2017，31（6）：42-44，56.

[13]Shogbesan O，Abdulkareem A，Jehangir A，et al.Gastrointestinal involvement of testicular germ cell tumor：a case report and literature review[J].Case Rep Gastrointest Med，2017，2017：4 789 259.

[14]敬文莉，王红，杨裕佳，等.睾丸混合性生殖细胞瘤的超声表现[J].中国医学影像技术，2018，34（S1）：38-41.

[15]顾文华，宋黎涛，黄松.MRI 在睾丸肿瘤中的诊断价值[J].系统医学，2017，2（10）：96-98.

[16]Liu R，Lei Z，Li A，et al.Differentiation of testicular seminoma and nonseminomatous germ cell tumor on magnetic resonance imaging[J].Medicine（Baltimore），2019，98（45）：e17937.

[17]黄梦娜，高雪梅，程敬亮，等.DWI 结合ADC 值鉴别诊断睾丸生殖细胞瘤[J].中国医学影像技术，2017，33（1）：89-92.

[18]陈志刚，尚东浩，陈永骞.睾丸混合性生殖细胞肿瘤1 例[J].临床泌尿外科杂志，2012，27（2）：159-160.

[19]贺慧颖，饶秋，赵明，等.泌尿及男性生殖系统肿瘤病理诊断免疫组化标志物选择专家共识[J].临床与实验病理学杂志，2018，34（3）：237-243.

[20]那彦群，叶章群，孙颖浩，等.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2014：95-102.

[21]张忠云，孙忠全，汪东亚，等.睾丸混合性生殖细胞肿瘤临床分析[J].中国男科学杂志，2019，33（3）：57-59，69.

[22]Hassan O，Epstein JI.The clinical significance of a small component of choriocarcinoma in testicular mixed germ cell tumor（MGCT）[J].Am J Surg Pathol，2018，42（8）：1113-1120.