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三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）为人表皮生长因子受体2（human epidermis growth factor receptor2，HER2）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）及雌激素受体（estrogen receptor，ER）均呈阴性的乳腺癌[1]。由于缺乏HER2及内分泌治疗靶点，TNBC患者多对靶向治疗及内分泌治疗不敏感，故临床多行手术治疗或（和）化疗[2]。研究证明，TNBC 对紫杉类及蒽环类药物较为敏感，将其应用于TNBC患者完全缓解（complete remission，CR）率较高，但对于采取何种化疗方案可获得最佳疗效尚存在争议[3]。我院将多西他赛、表柔比星新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）应用于TNBC的治疗，在评价其疗效的同时探索其对血清肿瘤抑制蛋白p53（tumor suppressor protein p53，p53）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响，其结果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2015年12月我院收治的124例女性TNBC患者作为研究对象，年龄36～63岁，平均（47.83±4.92）岁；绝经84例（67.74%），未绝经40例（32.26%）；体重指数（body mass index，BMI）21.43～31.45 kg/m2，平均（25.92±2.71）kg/m2；病灶直径2.50～6.80 cm，平均（3.92±0.42）cm；病灶分型：浸润性导管癌76例（61.29%），浸润性小叶癌34例（27.42%），髓样癌14例（11.29%）；ECOG 体力状况评分（ECOG 评分）0～2 分，平均（1.38±0.15）分。纳入标准：经免疫组化及组织病理判定为TNBC患者；既往未行放化疗患者；预期存活＞90 d 患者；患者均知情同意；TNM 分期Ⅲ期患者。排除标准：化疗不耐受患者；转移或复发患者；其他恶性肿瘤患者；肝肾功能异常患者；妊娠、哺乳期患者。按照随机数字表法将其分为实验组（n=62）与对照组（n=62）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料的比较（

±s）

1.2 方法

1.2.1 实验组实验组患者行多西他赛（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：20121217）联合表柔比星方案（海正辉瑞制药有限公司，生产批号：20121112）化疗。多西他赛：75 mg/m2，静滴，仅第1天给药，21 d 为1个周期；表柔比星：60 mg/m2，静滴，仅第1天给药，21 d 为1个周期。连续行6个周期的治疗。

1.2.2 对照组对照组患者行环磷酰胺（山西普德药业股份有限公司，生产批号：20121027）联合表柔比星方案化疗。环磷酰胺：500 mg/m2，静推，仅第1天给药，21 d 为1个周期；表柔比星：60 mg/m2，静滴，仅第1天给药，21 d 为1个周期。连续行6个周期的治疗。

1.3 观察指标

观察两组治疗前后血清VEGF 亚型（VEGF A、VEGF B、VEGF C）水平、p53阳性表达情况，记录两组患者的1～3年生存率、毒副作用发生情况。VEGF 亚型水平以酶联免疫吸附试验检测；p53 以免疫组化分析；毒副作用以NCIC CTG 标准[4]评价，主要包括白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损伤、心脏毒性。

1.4 疗效评价标准

疗效评价标准按照RECIST 标准[5]制定。CR：基线病灶完全消失；部分缓解（partial remission，PR）：基线病灶总长径缩小30%及以上；稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和增加或缩小未及进展或部分缓解；进展（PD）：基线病灶长径总和增加20%及以上，或出现新病灶。客观有效（objective response，OR）=CR+PR。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后VEGF 亚型水平的比较

治疗前，两组患者的VEGF A、VEGF B、VEGF C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的VEGF A、VEGF B、VEGF C 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，实验组患者的VEGF A、VEGF B、VEGF C 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后VEGF 亚型水平的比较（ng/ml，

±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05

2.2 两组患者治疗前后p53阳性表达情况的比较

治疗前，两组患者的p53阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的p53阳性表达率均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，实验组患者的p53阳性表达率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后p53阳性表达情况的比较[n（%）]

2.3 两组患者临床疗效的比较

实验组患者的OR 率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者临床疗效的比较［n（%）］

2.4 两组患者1～3年内生存情况的比较

两组患者1、2年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组患者的3年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者1～3年内生存情况的比较[n（%）]

2.5 两组患者毒副作用发生情况的比较

两组患者的毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者毒副作用发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

TNBC 具有恶性程度高，早期易转移等特点[6]。术前行NC 不但能够有效缩小病灶体积，降低病灶分期，清除机体微转移灶及游离癌细胞团，使无法行手术治疗的患者获得手术治疗的机会，还可为术后化疗方案的选择提供参考[7]。

作为紫杉烷化类药物，多西他赛作用机制类似于紫杉醇[8]。多西他赛可特异性干预细胞微管网，抑制微管解聚与促进微管蛋白聚合，阻断肿瘤细胞周期于M期、G2期，使其有丝分裂无法正常进行，致使其凋亡[9]。多西他赛可调控免疫细胞，引发特异性免疫及天然免疫。和直接杀灭肿瘤细胞相比较，作为免疫剂，多西他赛具有药理活性高、毒副作用少的优点[10]。表柔比星为蒽环类药物，可降低转录酶活性，抑制DNA 转录、复制，干预细胞周期，使细胞周期无法正常延续，从而达到杀灭肿瘤细胞，抑制其远处转移的目的[11]。表柔比星可作用于肿瘤细胞DNA 碱基对，干预DNA 转录、合成，抑制合成DNA[12]。表柔比星还可干预肿瘤细胞逆转录，抑制合成RNA，促使肿瘤细胞凋亡[13]。本研究结果显示，实验组患者的OR 率、3年生存率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示多西他赛联合表柔比星方案化疗治疗TNBC 可有效杀灭肿瘤细胞，提高患者OR 率，延长生存时间，且毒副作用相对较少，较环磷酰胺联合表柔比星方案效果更好。

p53 为p53 基因生成的蛋白，按p53 基因不同p53分为野生型p53、突变型p53 两种类型[14]。野生型p53对DNA 具有保护作用，不但可避免其受到射线及药物影响，修复DNA 损伤，还可作用于G期细胞，维持其正常增殖、分化，抑制其恶性增殖，杀灭癌变细胞[15]。p53 基因突变可生成突变型p53，致使p53 丧失正常功能，难以维持正常细胞周期，并诱导发生异常有丝分裂，导致细胞癌变。此外，突变型p53 对野生型p53具有较强的抑制作用，可抑制野生型p53 发挥正常抑癌功能，致使恶性肿瘤发生[16]。研究证明，突变型p53过度表达说明癌基因大量扩增，癌细胞增殖能力较强[17]。因野生型p53 半衰期较短，难以经免疫组化检测，而突变型p53 半衰期较长，通常可经免疫组化检出[18]。VEGF 可特异性促进内皮细胞增殖及新生血管形成，增加血管通透性，是肿瘤发生、进展的基础[19]。VEGF A、VEGF B 可经结合VEGFR1 激活AKT、ERK、PI3K等信号通道路劲诱导内皮细胞增殖，导致新生血管形成，促进肿瘤生长及转移[20]。VEGF A、VEGF C 可结合VEGFR1 促进新生淋巴管形成，导致肿瘤发生淋巴结转移[21]。且经VEGF C 促进生成的淋巴管具有淋巴清除水平差、无瓣膜功能等特征，有助于肿瘤的淋巴转移[22]。本研究中，实验组患者治疗后的VEGF 各亚型及p53阳性表达率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示多西他赛联合表柔比星方案化疗可有效清除TNBC 病灶，抑制VEGF 各亚型及突变型p53生成。

综上所述，多西他赛、表柔比星新辅助化疗可有效杀灭TNBC，抑制VEGF 各亚型及p53 表达，3年生存率高，安全可靠，值得推荐。

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