Article Info

胃滞留型缓控释给药系统是一类能滞留于胃液中，延长药物在胃肠道中的释放时间，改善药物吸收，或增强药物在胃局部的治疗作用，减少不良反应和服药次数，提高临床疗效的新型给药系统[1]。目前国内也有胃滞留制剂上市，如瑞贝克、呋喃唑酮胃内滞留片等。近年，胃滞留型缓控释给药系统的发展，为很多疾病的治疗提供了一种更有效的给药途径和治疗方式。目前，胃滞留型缓控释给药系统主要有以下几种类型：漂浮系统、黏附系统、可膨胀系统、高密度系统、超多孔水凝胶和磁性系统等[2-3]。本文主要综述近几年胃滞留型缓控释给药系统的研究进展，以及其他制剂新技术在胃滞留型缓控释给药系统中的联合应用，期望为该类给药系统的理论研究和开发提供参考。

1 胃滞留型缓控释给药系统适合的药物类型

适合采用胃滞留型缓控释给药系统的药物类型主要有：①在肠道环境中溶解度低的药物，如氯氮平、多潘立酮、双嘧达莫等；②主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物，如复方硫酸庆大霉素、雷尼替丁、延胡索乙素等；③主要在胃或小肠上部吸收的药物，如双嘧达莫、维生素B2、多潘立酮等；④在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如诺氟沙星、地尔硫卓；不受胃酸和胃酶破坏，需要缓控释的药物[1]。

2 胃滞留型缓控释给药系统的制备与研究

2.1 漂浮型胃滞留缓控释给药系统

漂浮型胃滞留给药系统口服后，由于其密度低在胃中呈现漂浮状态，胃内滞留时间延长，从而延长了药物在吸收窗的停留时间，产生缓控释作用，且该类制剂不影响胃排空。漂浮型胃滞留给药系统的漂浮性一般由制剂内在气体或低密度材料来提供[4-9]。Qi 等[7]采用羟丙基纤维素、碳酸氢钠和海藻酸钠等制备的氧氟沙星胃漂浮片能在30 s 内立即起漂，并在不含胃蛋白酶的模拟胃液中表现出良好的漂浮性能和零级释药特征，与市售普通片泰利必妥相比，氧氟沙星漂浮片给药后的相对生物利用度为172.19%；该体系中，碳酸氢钠与酸接触产生的二氧化碳气体使氧氟沙星片整体密度下降，在胃液中可以立即起漂，胃滞留时间延长。Geetha 等[8]采用碳酸钙、海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素制备的多单元芝麻酚胃滞留漂浮小珠显著降低了释药速率，临床前评估显示，该制剂明显优于游离芝麻酚；其中，海藻酸钠可与氯化钙溶液作用形成凝胶小球，碳酸钙作为产气剂，与酸接触后产生的二氧化碳气体使得海藻酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶呈现多孔状态，可以漂浮于胃液中，芝麻酚从多孔凝胶中慢慢扩散出来产生缓控释作用。Huanbutta 等[9]采用肠溶聚合物Eudragit RL和不同剂量的蜡（0%、0.1%、0.5%、1%、2%、3% w/w），利用去蜡技术制备微孔，设计用于药物递释的胃漂浮多孔小珠，制备的小珠可在模拟胃液中漂浮10 h 以上。

2.2 黏附型胃滞留缓控释给药系统

黏附型胃滞留给药系统一般采用可以黏附于胃黏膜表面的高分子材料进行制备，由于胃黏附作用使胃滞留时间延长，改善药物在胃肠道内的吸收，以及发挥药物在胃的局部作用。Pawar 等[10]采用海藻酸钠与含有半乳甘露聚糖的天然胶，在氯化钙存在下，采用离子凝胶法制备了胃滞留型卡托普利海藻酸钙小珠，并进行了体外黏附和释药研究，发现优化后的处方可以持续释药长达12 h。Iannuccelli 等[11]在不同的pH 反应条件下（pH 3.0和pH 8.7），制备了两种蒙脱石-四环素纳米黏土，用于治疗胃幽门螺杆菌感染，这两种纳米黏土对猪黏蛋白都具有良好的黏附性能，四环素主要通过与胃液中H+离子进行阳离子交换而发生解吸附。余汇等[12]制备的米非司酮胃滞留缓释微丸片由速释颗粒和胃滞留缓释微丸组成，其中的胃滞留缓释微丸在猪胃黏膜上的滞留时间大大延长。由于米非司酮的溶解度从pH 3.0 开始随着pH值的升高而迅速降低，如果胃排空太快，下行至肠道后溶解度陡降而析晶，导致药物无法被吸收。采用性质和功能与pH 变化无关的HPMCK 100 作为黏附材料制备的胃滞留缓释微丸可显著延长米非司酮的胃滞留时间，产生缓释作用且促进药物溶解和吸收。

2.3 膨胀型胃滞留缓控释给药系统

膨胀型胃滞留给药制剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，也被称为塞子型系统（plug type system）。膨胀型给药系统包括展开型和溶胀型两种。Verma 等[13]采用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素（HPMC K15）制备了桂利嗪聚合物膜，折叠后装进硬胶囊，设计成展开型胃滞留给药系统。结果显示，这种展开型胃滞留给药系统对在碱中不稳定或主要在酸性条件下吸收的药物具有很大的应用潜力。El-Zahaby 等[14]研究了左氧氟沙星溶胀型胃滞留给药系统，采用结冷胶、海藻酸钠、果胶和黄原胶等制备了用于根除胃幽门螺杆菌的左氧氟沙星片，发现左氧氟沙星的释放不仅取决于基质的性质，还取决于用于形成该聚合物基质的交联剂类型。其中，不含交联剂的黄原胶配方，随时间推移片剂溶胀，粒径增大，且左氧氟沙星释放最为持久。

2.4 协同型胃滞留缓控释给药系统

各类胃滞留给药系统的研究已经取得了很大的进展，但由于复杂的胃部环境存在着影响药物递释的诸多因素，结合几种不同胃滞留机制的协同型胃滞留给药系统，是改善药物制剂胃滞留的新途径[15-21]。其中胃漂浮黏附协同型胃滞留给药制剂是发展较好的一种。Perioli 等[19]将漂浮和生物黏附机制结合，把在胃中溶解度差但优先在胃中吸收的呋喃苯胺酸制成胃滞留型制剂，延长了其在胃中的滞留时间，对呋喃苯胺酸有缓释作用。Priyadarshini 等[20]采用复合基质聚甲基丙烯酰胺-g-结冷胶-罗望子胶制备了一种二甲双胍胃滞留型缓释片，优化后的处方在10 h 内表现出优良的漂浮性能、明显的黏膜黏附和药物释放能力。Tadros 等[21]采用壳聚糖-硫酸软骨素共聚物复合海绵作为洛诺昔康的低密度胃滞留给药系统，这种基质具有相互连接的多孔网络结构，在与胃液接触后可以溶胀和产生黏附作用，在健康志愿者体内，通过磁共振监测发现，其胃滞留时间至少在5 h 以上。

2.5 其他制剂新技术在胃滞留缓控释给药系统中的联合应用

近几年，纳米技术、3D 打印技术等制剂新技术在胃滞留给药系统中的应用研究受到广泛关注[22-25]。Ndidi 等[23]采用共聚混合物（IPB）制备了左旋多巴纳米胃滞留型药物递释系统，与传统剂型相比，左旋多巴纳米胃滞留型药物递释系统的释药时间更长，而且非常符合零级释药，有望成为治疗帕金森病的药物缓释系统。Ankush 等[24]制备了含零价铁纳米粒子的高密度胃滞留微丸，对优化后的微丸在大鼠体内的药动学参数、器官分布和毒性进行了研究，体内结果显示，与同剂量水平硫酸亚铁相比，微丸铁的口服生物利用度增加了2 倍以上。Chai 等[25]以不溶性弱碱多潘立酮为模型药物，采用熔融沉积成型（FDM）3D 打印技术制备了胃漂浮缓释片。首先采用热熔挤出（HME）技术将多潘立酮成功地加载到羟丙基纤维素（HPC）细丝中，然后将这些细丝打印成中空结构的片剂。按优化后的处方制成的片剂能够在体外漂浮约10 h，在家兔胃中滞留8 h 以上。与参比片剂相比，多潘立酮胃滞留片的相对生物利用度为（222.49±62.85）%。研究[25]显示，基于FDM的三维打印技术是一种制备胃漂浮空心片的有效方法。

3 小结

胃滞留型制剂作为一代新型口服缓、控释制剂，可以延长药物在胃肠道的滞留时间。目前，大多数胃滞留给药制剂还停留在研究阶段，市场上广泛使用的胃滞留型给药制剂较少。近年来，胃滞留型药物制剂的研究不断深入，主要表现为各种制剂新技术和新型高分子材料在胃滞留给药系统中的应用以及各种新型制剂技术的结合，相信随着各种新辅料、新技术的应用，将有更多的胃滞留型制剂应用于临床。

[参考文献]

[1]陆斌.药物新剂型与新技术[M].2版.北京：人民卫生出版社，2005：395-396.

[2]Bardonnet PL，Faivre V，Pugh WJ，et al.Gastroretentive dosage forms：overview and special case of helicobacter pylori[J].J Control Release，2006，111（1-2）：1-18.

[3]Lopes CM，Bettencourt C，Rossi A，et al.Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability[J].Int J Pharm，2016，510（1）：144-158.

[4]Zhao Q，Gao B，Ma L，et al.Innovative intragastric ascaridole floating tablets：development，optimization，and in vitro-in vivo evaluation[J].Int J Pharm，2015，496（2）：432-439.

[5]王如意，刘怡.盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片的设计、制备与体外评价[J].中国药学杂志，2015，50（24）：2135-2138.

[6]翟小春，辜勇军.普瑞巴林胃漂浮缓释片的处方工艺研究[J].中国药剂学杂志（网络版），2017，15（3）：67-74.

[7]Qi XL，Chen HY，Rui Y，et al.Floating tablets for controlled release of ofloxacin via compression coating of hydroxypropyl cellulose combined with effervescent agent[J].Int J Pharm，2015，489（1-2）：210-217.

[8]Geetha T，Deol PK，Kaur IP.Role of sesamol-loaded floating beads in gastric cancers：a pharmacokinetic and biochemical evidence[J].J Microencapsul，2015，32（5）：478-487.

[9]Huanbutta K，Nernplod T，Akkaramongkolporn P，et al.Design of porous Eudragit R L beads for floating drug delivery by wax removal technique[J].Asian Pharm Sci，2017，12（3）：227-234.

[10]Pawar HA，Lalitha KG，Ruck mani K.Alginate beads of Captopril using galactomannan containing Senna tora gum，guar gum and locust bean gum[J].Int J Biol Macromol，2015，76：119-131.

[11]Iannuccelli V，Maretti E，Montorsi M，et al.Gastroretentive montmorillonite-tetracycline nanoclay for the treatment of Helicobacter pylori infection[J].Int J Pharm，2015，493（1-2）：295-304.

[12]余汇，陈佳佳，徐江平.米非司酮胃滞留缓释微丸片的制备及其体外释药研究[J].中国药学杂志，2017，52（9）：755-761.

[13]Verma S，Nagpal K，Singh SK，et al.Unfolding type gastroretentive film of Cinnarizine based on ethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose[J].Int J Biol Macromol，2014，64：347-352.

[14]El-Zahaby SA，Kassem AA，El-Kamel AH.Formulation and in vitro evaluation of size expanding gastro-retentive systems of Levofloxacin hemihydrate[J].Int J Pharm，2014，464（1-2）：10-18.

[15]Yusif RM，Abu Hashim II，Mohamed EA，et al.Investigation and evaluation of an in situ interpolymer complex of carbopol with polyvinylpyrrolidone as a matrix for gastroretentive tablets of ranitidine hydrochloride[J].Chem Pharm Bull，2016，64（1）：42-51.

[16]Singh Y，Singh M，Meher JG，et al.Trichotomous gastric retention of amorphous capecitabine：an attempt to overcome pharmacokinetic gap[J].Int J Pharm，2015，478（2）：811-821.

[17]Bansal S，Beg S，Garg B，et al.QbD-oriented development and characterization of effervescent floating-bioadhesive tablets of cefuroxime axetil[J].AAPS Pharm Sci Tech，2016，17（5）：1086-1099.

[18]Bera H，Kumar S.Diethanolamine-modified pectin based core-shell composites as dual working gastroretentive drugcargo[J].Int J Biol Macromol，2018，108：1053-1062.

[19]Perioli L，Pagano C.Gastroretentive inorganic-organic hybrids to improve class Ⅳdrug absorption[J].Int J Pharm，2014，477（1-2）：21-31.

[20]Priyadarshini R，Nandi G，Changder A，et al.Gastroretentive extended release of metformin from methacrylamideg-gellan and tamarind seed gum composite matrix[J].Carbohydr Polym，2016，137：100-110.

[21]Tadros MI，Fahmy RH.Controlled-release triple anti-inflammatory therapy based on novel gastroretentive sponges：characterization and magnetic resonance imaging in healthy volunteers[J].Int J Pharm，2014，472（1-2）：27-39.

[22]Lemieux M，Gosselin P，Mateescu MA.Carboxymethyl starch mucoadhesive microspheres as gastroretentive dosage form[J].Int J Pharm，2015，496（2）：497-508.

[23]Ndidi CN，Yahya EC，Pradeep K，et al.An optimized gastroretentive nanosystem for the delivery of levodopa[J].Int J Pharm，2015，494（1）：49-65.

[24]Ankush S，Goyal AK，Goutam R.Development and characterization of gastroretentive high-density pellets lodged with zero valent iron nanoparticles[J].J Pharm Sci，2018，107（10）：2663-2673.

[25]Chai X，Chai H，Wang X，et al.Fused deposition modeling（FDM）3D printed tablets for intragastric floating delivery of domperidone[J].Sci Rep，2017，7（1）：2829.