Article Info

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。2018年肺癌占全球癌症新发和死亡病例的首位[1]。在我国，肺癌的发病率和死亡率同样位居首位[2]。肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）其中绝大多数是NSCLC。多数肺癌确诊时已是晚期，生存率低，且缺乏有效治疗方式[3]。因此，寻求新的药物以提高患者的生存率具有更为紧迫的意义。

安罗替尼（Anlotinib）是一种由中国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase in hibitors，TKI）。主要通过阻断血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，PDGFRα/β）、干细胞因子受体（stem cell factor receptor，SCFR，又称c-Kit）等靶点通路发挥抗肿瘤的作用[4]。现已用于NSCLC和SCLC的三线及以上治疗。本文就安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展作如下综述。

1 血管生成和肿瘤发生

血管生成（Angiogenesis）是指在促进或抑制血管生成因子的相互调控下，内皮细胞形成脉管，以出芽方式从母体血管中生成新血管的过程[5]。1971年Folkman 研究发现[6]，当肿瘤＞1?2 mm3 时，通过新生血管提供营养维持肿瘤生长和转移。

2 安罗替尼的作用机制

2.1 抗肿瘤血管生成

安罗替尼深入结合VEGFR2和c-Kit 激酶中的ATP 结合域，此结合域中的吲哚环恰好位于对于激酶具有重要调控作用的天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段（DFG-motif）周围，安罗替尼和DFG-motif 相互作用后抑制c-Kit 激酶，继而阻断与血管生成相关的信号通路，最终导致抗肿瘤血管生成[7-8]。

2.2 抑制肿瘤生长

干细胞因子（stem cell factor，SCF）和c-Kit 受体结合，使c-Kit 发生二聚化和磷酸化，进而激活janus激酶/信号转导与转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）、ras蛋白/细胞外调节蛋白激酶（Ras/extracellular regulated protein kinases，Ras-Erk）等信号通路，最终导致肿瘤增殖和侵袭[9]。安罗替尼通过抑制c-Kit，阻断其介导的信号通路，抑制肿瘤的增殖和侵袭。

3 安罗替尼治疗肺癌的研究现状

3.1 NSCLC的一至三线及维持治疗

一项安罗替尼联合国产PD-1 抗体信迪利单抗（sintilimab）一线治疗晚期NSCLC的研究[10]显示，安罗替尼在晚期NSCLC的一线联合化疗和免疫治疗中疗效显著，且安全性高。一项安罗替尼联合多西他赛二线治疗NSCLC 临床试验表明患者的病情总体达到疾病控制水平，生存获益明显提高[11]。Han 等[12-13]开展的安罗替尼三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均表明安罗替尼组较安慰剂组显示出卓越的疗效，生存获益明显延长。Wu 等[14]研究也表明，安罗替尼在晚期NSCLC的三线治疗中已显示出卓越的疗效。在一项关于安罗替尼维持治疗的临床研究（ALTER-L022）中，先给予安罗替尼联合培美曲塞+顺铂方案治疗共4个周期，后给予安罗替尼单药维持治疗4个周期，两次治疗4个周期的疗效评价均为部分缓解（partial remis sion，PR），且安全性良好。安罗替尼单药维持治疗为患者带来了明显的生存获益，有望成为EGFR-TKI耐药的非鳞NSCLC新型治疗模式[15]。

3.2 SCLC的一至三线及维持治疗

化疗仍是SCLC 治疗最主要的方式，但目前一线化疗和免疫治疗SCLC 疗效欠佳[16]。安罗替尼的问世为SCLC 一线治疗带来了突破。一项安罗替尼联合替吉奥（S-1）二线及以上治疗SCLC的小样本研究发现安罗替尼联合S-1 治疗SCLC 效果明显，不良事件可控[17]。一项较前扩大样本量的Ⅱ期临床研究（NCT03823118）正在开展中，拟评估S-1 联合安罗替尼二线治疗SCLC的安全性和有效性。一项用安罗替尼三线及以上治疗复发性SCLC的随机Ⅱ期研究（ALTER1202）表明[18]，安罗替尼组较安慰剂组无进展生存期（progression-free survival，PFS）多延长了3?4个月，疾病进展风险降低了81%，且不良事件可控。一项安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的观察研究通过纳入ES-SCLC 患者安罗替尼维持治疗组和观察组各20例。治疗组在通过一线化疗后继续给予安罗替尼维持治疗，观察组仅定期复查。观察两组患者的PFS和治疗前后的体力状况Karnofsky（KPS）评分和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）值变化。结果显示，安罗替尼组较观察组的KPS 评分和NSE值均改善，中位无进展生存期（mPFS）延长，安全性良好，生存获益明显[19]。

3.3 生物标志物的作用

目前已发现活化循环血管内皮细胞（activated circulatingendothelial cells，CECs）、活化循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，aCTCs）和CC 类趋化因子配体2（C-C motif ligand，CCL2）等生物标志物可预测安罗替尼治疗肺癌后的疗效[18，20-23]。因此，找出这些潜在的生物标志物，筛选出最佳获益人群，可达到精准治疗肺癌的目的。

3.4 预防不良事件

肺癌患者在安罗替尼治疗后常出现高血压、乏力等不良事件（adverse events，AEs）[24]。只有根据患者疗效和AEs的反应程度，参照相关评价标准（CTCAE4.0）采取防治措施（表1），才能获取最佳的治疗收益。

表1 安罗替尼常见AEs 及防治措施

CYP3A4：细胞色素CYP3A4；P4503A：酶；TSH：促甲状腺激素；T3：总三碘甲状腺原氨酸；T4：总甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素

4 结论和展望

综上所述，安罗替尼治疗肺癌的效果确切，为肺癌患者提供了一个较好的治疗选择。但是，目前仍存在如下问题：①安罗替尼在抗血管生成治疗的同时可产生AEs，影响临床效果；②安罗替尼从单药治疗向联合和一二线治疗的应用还需要不断探索；③预测疗效相关的生物学标志物尚未明确。故未来研究可以集中于：①进一步阐明安罗替尼抗肿瘤和AEs 产生机制，使其疗效最大化；②继续探索安罗替尼联合和一二线治疗模式；③积极寻找能预测疗效的生物标志物，筛选出最佳治疗人群。相信通过深入开展安罗替尼的临床研究，将来能使更多的肺癌患者获益。

[参考文献]

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.

[3]Chen W，Sun K，Zheng R，et al.Cancer incidence and mortality in China，2014[J].Chin J Cancer Res，2018，30（1）：1-12.

[4]Syed YY.Anlotinib：First Global Approval[J].Drugs，2018，78（10）：1057-1062.

[5]郝希山，魏于全.肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2010，108-118.

[6]Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].N Engl J Med，1971，285（21）：1182-1186.

[7]Xie C，Wan X，Quan H，et al.Preclinical characterization of anlotinib，a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor[J].Cancer Sci，2018，109（4）：1207-1219.

[8]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，654（6）：77-86.

[9]Maryam Abbaspour Babaei，Behnam Kamalidehghan，Mohammad Saleem，et al.Receptor tyrosine kinase（c-Kit）inhibitors：a potential therapeutic target in cancer cells[J].Drug Des Devel Ther，2016，10（8）：2443-2459.

[10]Han B，Zhou C.Efficacy and safety of sintilimab with anlotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer[R].WCLC，2019-04-02.

[11]安罗替尼联合多西他赛二线治疗NSCLC 临床研究一例病例分享[EB/OL].https：//e.dxy.cn/anlotinib/moment/id/367.2019.

[12]Han B，Li K，Zhao Y，et al.Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer：a multicentre，randomised phase Ⅱtrial（ALTER0302）[J].Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.

[13]Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of anlotinib as a thirdline or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer：the alter 0303 phase 3 randomized clinical trial[J].JAMA oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[14]Wu D，Nie J，Dai L，et al.Salvage treatment with anlotinib for advanced non-small cell lung cancer[J].Thorac Cancer，2019，10（7）：1590-1596.

[15]聚焦驱动基因突变阳性NSCLC 二线治疗，安罗替尼联合AP 方案初探[EB/OL].http：//www.sohu.com/a/319644342_333130.2019.

[16]Yang S，Zhang Z，Wang Q.Emerging therapies for small cell lung cancer[J].J Hematol Oncol，2019，12（1）：47.

[17]2019WCLC 重磅研究盘点：小细胞肺癌九大方案降临[EB/OL].http：//www.sohu.com/a/336543456_120051954.2019.

[18]Cheng Y，Wang Q，Li K，et al.Anlotinib as third-line or further-line Treatment in relapsed SCLC：a multicentre，randomized，double-blind phase 2 trial[J].J Thorac Oncol，2018，13（10）：351-352.

[19]杨琳.安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性观察[D].郑州：郑州大学，2019.

[20]Liu Z，Wang J，Meng Z，et al.CD31-labeled circulating endothelial cells as predictor in anlotinib-treated non-smallcell lung cancer：analysis on alter-0303 study[J].Cancer Med，2018，7（7）：3011-3021.

[21]Lu J，Zhong H，Chu T，et al.Role of anlotinib -induced CCL2 decrease in anti-angiogenesis and response prediction for nonsmall cell lung cancer therapy[J].Eur Respir J，2018，53（3）：1 801 562.

[22]Han B，Li K，Wang Q，et al.P3.03-006 Efficiency of anlotinib as 3rd line treatment in Patients with different EGFR gene status，an exploratory subgroup analysis of alter-0303 trial[J].J Thorac oncol 2017，12（11）：2275.

[23]Najjar F，Alammar M，Al-Massarani G，et al.Circulating endothelial cells and microparticles as diagnostic and prognostic biomarkers in small-cell lung cancer[J].Lung Cancer，2018，124（12）：23-30.

[24]Si X，Zhang L，Wang H，et al.Quality of life results from a randomized，double-blinded，placebo-controlled，multi-center phase Ⅲtrial of anlotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer[J].Lung Cancer，2018，122（3）：32-37.

[25]Si X，Zhang L，Wang H，et al.Management of anlotinib-related adverse events in patients with advanced non-small cell lung cancer：experiences in alter-0303[J].Thorac Cancer，2019，10（3）：551-556.

[26]Sun W，Wang Z，Chen R，et al.Influences of anlotinib on cytochrome P450 enzymes in rats using a cocktail method[J].Biomed Res Int，2017，2017（5）：3 619 723.