脑卒中是成人致残的主要原因，其病死率在我国居首位，全球居第二位，已有研究表明，约2/3的脑卒中发生在发展中国家［1-2］。在中国，缺血性脑卒中占所有脑卒中的80%左右，约50%的患者存在明显残疾，10%的患者需要长期住院护理，给患者家庭及社会造成极大负担［3-4］，缺血性脑卒中是神经内科中非常多见的一种疾病，其与心血管疾病、恶性肿瘤构成了多数国家的致死性疾病［5-6］，其治疗手段具有一定的局限性，目前缺血性脑卒中急性期的药物治疗仅阿司匹林及阿替普酶（rTPA）静脉溶栓，具有A级证据，达到了I级推荐［7］，因各种条件限制，多数患者到达医院时已经超过了4.5 h静脉溶栓时间窗，未能在早期进行溶栓治疗，失去了最佳治疗时间。本研究采用阿加曲班联合尤瑞克林治疗超过4.5 h，但未到48 h的急性脑梗死，尤其是进展性脑梗死，获得了较好的疗效，注射用尤瑞克林静脉用药后选择性扩张脑血管，建立病灶周围的侧枝循环，利于病灶周围缺血半暗带地恢复，而缩小梗死面积，最大程度的恢复受损脑细胞［8］。阿加曲班是近年新上市的、较安全的凝血酶抑制剂，对凝血酶具有高度选择性，能可逆的结合，对游离的、与血凝块相关的凝血酶都有抑制作用，可用于缺血性脑卒中急性期患者的抗凝治疗，二者联合应用在疗效上起到协同作用，现报道如下。

选取2014年4月～2016年6月辽宁省大连辽渔医院收治的86例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（43例）和治疗组（43例）。对照组中，男 22 例，女 21例；年龄 64～75岁，平均（64.72±9.34）岁；治疗组中，男 21 例，女 22 例；年龄 63～73 岁，平均（63.83±9.78）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。入组患者诊断标准：符合《中国急性期缺血性脑血管病诊治指南2014》制定的脑梗死的诊断标准［9］。

纳入标准：自发病到医院的时间在4.5～48 h内；全部患者经颅脑CT平扫明确为急性缺血性脑血管病；年龄18～80岁；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4～16分。排除标准：脑出血及其他系统出血倾向者；有脑部器质性病变者，如脑肿瘤；重度心肾功能不全者；年龄＞80岁；痴呆及精神疾病者。

对照组采用阿司匹林100 mg（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ20153）+氯吡格雷 75 mg（乐普药业股份有限公司，批号：A150501A1）均1次/d口服给予双重抗血小板聚集治疗，加常规治疗，治疗组给予0.9%氯化钠30 ml+阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，批号：1509050，1601005）10 mg/次、持续静脉泵入，总计维持24 h。48 h后用0.9%氯化钠30 ml+阿加曲班10 mg/次，2次/d维持3 h静脉泵入，连用5 d；同时给予0.9%氯化钠100 ml+注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，批号：31160203，31160403）0.15 PNA≥50 min静脉滴注，1次/d，连用7 d，应用尤瑞克林时在最初15 min内注意控制滴速，以防出现低血压，禁止与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药合用，同时给予常规治疗。

本研究采用NIHSS和改良Rankin量表（mRS）对神经功能缺损进行评价，并观察血常规、凝血指标活化部分凝血活酶时间（APTT）的变化，NIHSS评分是从意识水平、凝视、视野、面瘫、言语、构音障碍、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、忽视方面评分，评分＞25分，禁溶栓，满分为42分，即死亡，分数从低到高反映神经系统受损加重；改良Rankin量表（mRS）评定标准如下。完全无症状为0分；尽管有症状、但无明显功能障碍、能完成所有日常工作和生活为1分；轻度残疾、不能完成病前所有活动、但不需要帮助照料自己的日常事务为2分；中度残疾、需部分帮助、但能独立行走为3分；中重度残疾、不能独立行走、日常生活需要别人帮助为4分；重度残疾、卧床、二便失禁、日常生活完全依赖他人为5分。用NIHSS、mRS评分评定入院当时和入院后10 d两组患者神经功能损害情况，根据治疗10 d后临床功能缺损量表评分较入院时是否增加来判定临床治疗效果，基本痊愈：急性缺血性脑卒中患者经综合治疗后，上述评分较入院时减少＞90%，无病残；显著进步：量表评分＞45%～90%，病残程度较低，在 1～3级之间；进步：量表评分＞18%～45%，病残程度在3级以上；无变化：量表评分≤18%；恶化：经治疗后量表评分无减少，反而增加，且多在18%以上；死亡。总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）例数/总例数×100%。监测 1、3、7、10 d的血常规和凝血指标APTT，观察如出现牙龈出血、痰中带血、血尿、呕血、柏油样便、或轻微伤及长时间出血不凝等情况，及时停用阿加曲班，给予相应处置。

采用统计学软件SPSS 22.0分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

两组患者治疗前的NIHSS、mRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的NIHSS、mRS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组治疗后的NIHSS、mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

治疗组患者的治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

两组患者治疗前后的白细胞和血小板水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗前的APTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组患者治疗前后的APTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后的APTT长于治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表1 两组患者治疗前后NIHSS、mRS评分的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

表3 两组患者治疗前后白细胞、血小板和APTT水平的比较（±s）

两组均未出现牙龈出血、痰中带血、血尿、呕血、柏油样便或轻微伤既长时间出血不凝等情况。

目前脑卒中依然是危害人们健康的主要疾病之一，血管内栓塞或血管内动脉粥样硬化血栓形成是80%缺血性脑卒中患者发病的主要原因［10］，无论是血管内介入治疗还是静脉内用药，改善缺血半暗带血供，使半暗带脑组织再灌注依然是治疗缺血性脑卒中的关键［11-12］，尽管如此，能在静脉溶栓时间窗内接受阿替普酶治疗的患者不超过20%［13］，对失去有效静脉溶栓治疗时机的患者来说，如何更好地治疗，改善其致残率和死亡率显得尤为重要，早期脑梗死的治疗中，由于增加出血的风险，抗凝治疗并不被推荐使用。近年来，越来越多的国内外学者关注到阿加曲班在急性脑梗死治疗中的作用，该药是由日本三菱化学研究所首先合成的精氨酸衍生物，一种新型凝血酶抑制剂，可逆的与凝血酶活性位点结合，阿加曲班通过抑制凝血酶的催化或诱导反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性、起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点，急性脑梗死使用阿加曲班的患者APTT显著延长，有效阻止发生急性缺血性脑卒中的凝血作用，且未增加颅内出血及其他出血事件的发生；注射用尤瑞克林是自人类尿中提取出的蛋白水解酶，静脉用药后在人体内可以把激肽原转化为激肽 （kinin）和血管舒张素（kallidin），可选择性扩张颅内梗死区的小动脉，促进血管再生，建立侧支循环挽救缺血半暗带，减少缺血坏死灶的扩大，改善局部脑细胞代谢，提高脑组织对葡萄糖的利用，促进受损细胞的功能修复，并促进异常脑电图的恢复。通过上述药物机制表明针对到达医院、并检查明确诊断为急性脑梗死、已超过4.5 h阿替普酶静脉溶栓时间窗的患者，联合应用尤瑞克林+阿加曲班是有效治疗的首选，本研究结果显示，治疗组治疗后的NIHSS、mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两药联用治疗急性脑梗死疗效显著。此外，所有患者均未出现出血现象，治疗前及治疗后的凝血功能APTT值都在安全范围，提示用药安全性良好。研究显示，治疗10 d后，尤瑞克林联合阿加曲班组改善脑血流灌注量明显，与既往研究发现尤瑞克林可促进侧支循环开放、增加大脑皮质和缺血区血流的结果相符［14-15］。

综上所述，对于急性脑梗死、到达医院超过静脉溶栓时间窗的患者联合使用阿加曲班及尤瑞克林的效果优于常规治疗组，在治疗超过4.5 h溶栓时间窗、且未超过48 h的急性脑梗死患者、尤其是进展型的缺血性脑卒中患者值得借鉴与推广。在此需要注意的是，尤瑞克林与血管紧张素转化酶抑制剂类（如比较常用的依那普利、卡托普利等）药物存在协同降压作用，禁止联合使用。

［1］石国锋，袁庆芳，张剑平，等.阿司匹林联合氯吡格雷、阿加曲班加用尤瑞克林治疗颅内大动脉狭窄进展性脑梗死的疗效分析［J］.贵州医药，2016，40（12）：1291-1293.

［2］蔡林江，高俊杰，申春云，等.氯吡格雷联合阿司匹林治疗进展性脑卒中的有效性和安全性分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2017，20（21）：27-29.

［3］王胜英，李高华，满彦杰.阿加曲班联合尤瑞克林治疗进展性脑梗死患者临床观察［J］.中医临床研究，2017，9（25）：42-44.

［4］赵颖，黄红娟，赵连东，等.阿加曲班联合尤瑞克林治疗急性脑梗死效果观察［J］.中外医学研究，2017，11（25）：45-47.

［5］王洁，涂明轩.尤瑞克林联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床效果［J］.实用临床医学，2018，19（5）：22-23，36.

［6］任丽，吴伟，赵伟，等.阿加曲班治疗进展性脑梗死的有效性与安全性［J］.中华神经科杂志，2016，46（8）：551-554.

［7］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊疗指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2010［J］.中华神经科杂志，2010，43（6）：146-153.

［8］何莉，王梅，张昱，等.凯力康及阿加曲班治疗急性脑梗死220 例临床疗效研究［J］.微量元素与健康研究，2016，4（18）：7-8.

［9］中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病组.中国急性期缺血性脑血管病诊治指南2014［J］.中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

［10］司君增，郭秀玲，元勤德.阿加曲班联合尤瑞克林治疗进展性脑梗死疗效对比研究［J］.中国医学装备，2016，1（15）：108-111.

［11］赵水丽，李淑萍.阿加曲班治疗进展性脑梗死的疗效分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2016，17（19）：57-58.

［12］陈静，白宏英.早期进展性脑梗死治疗的临床观察［J］.中国实用神经疾杂志，2016，19（10）：80-81.

［13］陈家红.尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2016，18（12）：56-57.

［14］王照，游三丽.尤瑞克林对前循环急性脑梗死患者侧支循环的影响［J］.医学临床研究，2015，32（2）：325-327.

［15］薛丽艳.探讨尤瑞克林联合阿加曲班治疗急性脑梗死有效性及安全性［J］.临床军医杂志，2016，4（15）：434-436.

Clinical effect of Argatroban combined with Urinary Kallindinogenase in the treatment of acute cerebral infarction

HU Ying1SU Jing2▲
1.Department of Internal Medicine-Neurology，Liaoyu Hospital of Dalian City，Liaoning Province，Dalian 116033，China;2.Department of Internal Medicine-Neurology，the Second Hospital Affiliated of Dalian Medical University，Liaoning Province，Dalian 116027，China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of Agathorban combined with Urinary Kallindinogenase in the treatment of acute cerebral infarction.Methods A total of 86 patients with acute cerebral infarction treated in Liaoyu Hospital of Dalian City in Liaoning Province for 4.5 to 48.0 hours from April 2014 to June 2016 were selected as the study subjects，they were divided into control group （43 cases）and treatment group （43 cases）according to random number table method，the control group was given Aspirin+Clopidogrel Dual Anti-platelet aggregation and routine treatment，the treatment group received intravenous administration of thrombin inhibitor Agathorban+Proteolytic Enzyme Urinary Kallindinogenase and routine treatment，blood routine and coagulation index activated partial thromboplastin time （APTT）were monitored in both groups during treatment.NIHSS and modified Rankin scale （mRS）were used to evaluate the degree of neurological impairment before treatment and 10 days after treatment，and the safety of medication was also evaluated.Results The scores of NIHSS and mRS in the treatment group were lower than those in the control group after treatment，the differences were statistically significant （P＜0.05）.The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group，the difference was significant（P＜0.05）.There were no significant differences in leucocyte and platelet levels between the two groups （P＞0.05）.The APTT of the treatment group was longer than that of the control group after treatment，the difference was significant （P＜0.05）.There were no gingival bleeding，blood in sputum，hematuria，hematemesis，tarry stool，or mild injury with long-term hemorrhage and coagulation in both groups.Conclusion In the routine treatment of acute cerebral infarction，the combined use of Agartraban and Urekrin is superior to Aspirin and Clopidogrel in dual anti-platelet aggregation plus routine treatment，which can significantly reduce scores of NIHSS and mRS，improve the degree of neurological recovery，and medication is safe.

[Key words]Acute cerebral infarction;Argatroban;Urinary Kallindinogenase;National institute of health stroke scale;Modified rankin scale

[中图分类号]R742

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2019）2（a）-0103-04

收稿日期：2018-06-27

本文编辑：张晨晖