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难治性类风湿关节炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）指患者罹患类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）后对药物的反应欠佳，病情不能缓解或反复发作，出现进行性关节破坏和功能障碍的一种炎性疾病[1]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是临床治疗 RA 的常用药物，被欧洲抗风湿病联盟推荐作为RA治疗的首选药物[2]。他克莫司（Tacrolimus，TAC）是近年来 RA新的治疗药物，大量研究证实TAC治疗RA具有极为显著的有效性和安全性[3-4]。艾拉莫德（iguratimod，IT）属于新型抗风湿类药物，属于国家食品药品监督管理局临床推荐的成人活动性RA治疗药物，具有抗炎、抑制细胞因子生成和促进骨形成的诸多作用[5]。但截至目前，我国关于TAC和IT治疗RRA的临床研究仍十分少见，且尚未发现关于两种药物的临床对照实验。本研究中分别采用MTX联合TAC或IT治疗RRA，旨在探讨两种药物与MTX联合治疗的作用效果和临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月～2018年6月我院收治的156例RRA患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组各78例。观察组中，男20例，女58例；年龄18～75 岁，平均（60.53±11.54）岁；病程 1～13 年，平均（4.43±0.98）年。对照组中，男 17 例，女 61 例；年龄18～75 岁，平均（60.32±11.87）岁；病程 1～13 年，平均（4.50±0.76）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①自愿参与研究，签署书面研究知情同意书；②经我院主治医师确诊为RRA[6]，③入组前3个月内未使用风湿药物（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）。排除标准：①对所用药物过敏；②入组前1年内未接受生物制剂治疗；③重要器官器质性损伤；④合并呼吸系统疾病、内分泌代谢系统疾病、血液系统疾病等；⑤孕妇、哺乳期妇女；⑥合并恶性肿瘤。

1.2 方法

对照组患者给予TAC（浙江海正药业有限公司，国药准字 H20083039，规格：1 mg×50 粒）1 mg/次，2次/d；MTX（通化茂祥制药有限公司，国药准字H220 22674，规格：2.5 mg×16 片）15 mg/次，每周 1 次。观察组患者给予MTX15 mg/次，每周 1次；IT（先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格：25 mg×14片）25 mg/次，2次/d。两组患者均治疗4个月，共16周。治疗过程中若患者关节疼痛不耐受，可继续使用NSAIDs治疗，但禁止使用其他中药、DMARDs及生物制剂等会影响本研究结果的药物和治疗措施。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效参照中华医学会风湿病学分会制定的RA临床疗效标准：①晨僵时间＜15 min；②无乏力；③关节疼痛消失；④关节触痛或活动时疼痛消失；⑤关节软组织无肿胀；⑥魏氏法测定红细胞沉降率（ESR）女性＜30 mm/h，男性＜20 mm/h。满足以上 5 项指标为完全缓解；满足以上任意4项指标为部分缓解；未满足以上任意4项指标为无缓解。总缓解率 =（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.3.2 关节疼痛指数关节无任何痛感为0分；关节活动时有轻微疼痛，不活动时无任何痛感为2分；关节不活动时有轻微疼痛，活动时疼痛加重为4分；疼痛限制关节活动为6分。取患者关节疼痛程度平均积分为关节疼痛指数。

1.3.3 关节肿胀指数关节无任何肿胀为0分；关节肿胀处水平线未超过关节附近的骨性标志为2分；关节肿胀处与骨性标志相平为4分；关节肿胀处水平线高于附近骨性标志为6分。关节肿胀指数=关节肿胀总积分/肿胀关节数。

1.3.4 晨僵时间患者清晨起床至关节可自由活动的时间段。

1.3.5 视觉模拟评分法（visual analogue scale/score，VAS）评分分值0～10分，分值越高表示当前疼痛状态越严重。

1.3.6 记录两组患者治疗期间的不良反应状况不良反应包括瘙痒、恶心、呕吐、感染、血糖升高、皮疹等。1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组患者的总缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后关节疼痛、肿胀指数、晨僵时间及VAS评分的比较

治疗前，两组患者的关节疼痛、肿胀指数、晨僵时间及VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的关节疼痛、肿胀指数及VAS评分均显著降低，晨僵时间缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后的关节疼痛、肿胀指数及VAS评分均低于对照组，晨僵时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组治疗前后关节疼痛、肿胀指数、晨僵时间及 VAS 评分的比较（

±s）

2.3 两组患者并发症总发生率的比较

观察组患者中发生1例瘙痒、2例恶心呕吐，并发症总发生率为3.85%（3/78）。对照组患者中发生1例感染、2例血糖升高、1例皮疹，并发症总发生率为5.13%（4/78）。两组患者的并发症总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.150，P=0.699）。

3 讨论

RA是一种病因未明的慢性全身性炎症性疾病，患者经规范治疗1年后病情仍处于活动状态即为RRA。MTX是临床治疗RA的常用药物，主要通过抑制叶酸代谢诱导T细胞凋亡和二氢叶酸还原酶的活性降低嘌呤合成，降低TNF-α和白细胞介素-1等细胞因子等释放以及胸腺嘧啶的合成，从而发挥抗风湿作用，改善骨质破坏[7]。但临床实践显示，部分患者对MTX呈明显不耐受，容易导致各种不良反应的发生[8]。因此，探讨其他积极有效的RRA治疗方案是临床风湿治疗领域关注的重点。

TAC是新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，近年来被广泛应用于RA的治疗[9]。有研究提示TAC可通过干扰T细胞活性特异性抑制神经钙调磷酸酶的活性，从而抑制细胞核因子（uclear factor of activated t cell，NFAT）的产生[10-11]。NFAT是破骨细胞形成所必需的元素，TAC降低NFAT活性可抑制破骨细胞的形成。但截至目前，关于TAC在成骨细胞中的作用机制并不明确，也有研究指出高浓度TAC可抑制成骨细胞分化，或通过抑制滑膜细胞前列腺素E发挥消炎作用[12]。IT是临床较为广泛的新型抗风湿类药物，属于DMARDs分类，但同时具备NSAIDs的部分特性。相关研究显示，IT与MTX具有良好的协同互补作用，在抗炎、抑制细胞因子生成、促进骨形成和较强的抑制环氧化酶-2等作用方面效果显著，有助于增强RRA患者的关节骨保护作用[12]。张琼等[13]研究中提示在异位骨形成模型中，IT 浓度为 1～10 μg/ml，无论是否有骨形态蛋白2的存在，IT仍对成骨细胞分化和骨形成有极为显著的刺激作用。且研究还提示IT能抑制sRNKL的生物活性和激活T细胞C1诱导，具有改善关节炎和成骨作用。此外，IT能通过减少血管内皮生长因子的产生和增加血管生成抑制因子的分泌来抑制滑膜血管新生，阻滞RRA疾病的进展[14]。本研究中分别采用MTX联合TAC或IT治疗156例RRA患者，结果显示MTX联合IT治疗RRA的效果优于MTX联合TAC，且两种治疗方案的安全性相当。分析该结果产生的原因，考虑与IT减少血管内皮生长因子的产生和增加人内皮抑素的分泌来抑制滑膜血管新生有关。有研究显示，关节面血管新生丰富RRA发生的关键因素，患者发病早期便已受VEGF等血管生成促进因子和ES等血管生成抑制因子的影响，导致滑膜增厚及血管翳的存在[15]。IT通过降低关节血管因子水平抑制新生血管的形成，有助于从根源缓解和改善RRA患者病情[16]，获得更好的临床疗效。

综上所述，MTX联合IT治疗RRA在改善患者临床症状和提高疗效方面均优于MTX联合TAC，且两者的治疗安全性相当。但回顾本研究也存在一定不足，本次研究纳入样本量偏少，研究过程中未排除其他外界因素干扰如患者饮食情况、康复锻炼状态等。因此，后续研究需扩大样本量，尽量减少干扰因素，以进一步探讨和比较MTX联合TAC或IT治疗RRA的临床应用价值。

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