矽肺是一种临床常见的肺尘埃沉着病，该病的发生、 进展主要与粉尘中游离二氧化硅含量的多少、生产环境中粉尘浓度的高低以及生产者暴露时间的长短有关[1]。另外，患者的个体健康因素以及自身因素、防护措施不得当等均可加速矽肺的发生。矽肺患者主要表现为反复的咳嗽、咳痰、胸痛、气短、咯血等，影像学观察可在肺部发现密集的阴影，并且融合成块[2-3]。矽肺危害较大，患者病情进展期间易并发慢性阻塞性肺疾病（COPD），明显增加病情复杂度，需及时控制病情，改善患者的生活质量[4]。目前，临床上常用糖皮质激素、抗胆碱能药物等吸入治疗矽肺伴COPD，但药物搭配尚无明确定论。江西省萍乡市萍矿总医院在临床上采用噻托溴铵联合沙美特罗替卡松吸入治疗矽肺伴COPD，获得了令人满意的临床效果，现总结报道如下。

选择2017年1月～2018年10月于江西省萍乡市萍矿总医院接受治疗并确诊为矽肺合并COPD 稳定期的60 例患者，年龄为41～81 岁。按照随机数字表法分为对照组、观察组、治疗组，各20 例。上述人群均知情自愿参与本研究。对照组均为男性，年龄为41～80 岁，平均（67.59±6.33）岁；病程为2～10年，平均（5.49±1.33）年。观察组均为男性，年龄为41～81 岁，平均（67.59±6.33）岁；病程为2～9年，平均（5.33±1.01）年。治疗组均为男性，年龄为41～80 岁，平均（67.59±6.33）岁；病程为1～10年，平均（5.03±1.11）年。三组患者的年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

矽肺诊断标准[5]：①均符合《矽肺诊断标准及处理原则》中关于矽肺的诊断标准，有明确的粉尘接触史和足够的粉尘接触时间； ②均经X 线胸片检查确诊为矽肺；③已经相关职业病鉴定机构鉴定为矽肺并进行了矽肺分期。COPD 诊断标准：有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰等临床症状，有COPD 风险因素暴露史；肺功能检查是确诊COPD 的必备条件，使用支气管扩张剂后，FEV1/FVC＜0.7。排除标准： 妊娠期或哺乳期妇女；合并其他可能影响本研究的疾病者；对噻托溴铵、沙美特罗、丙酸替卡松过敏者。

对照组予以吸氧、解痉、平喘、止咳化痰等对症治疗，观察组在以上治疗基础上使用噻托溴铵粉吸入剂（中国正大天晴，批准文号：H20060454，规格：18 μg）（按噻托铵计）吸入治疗，18 μg/次，1 次/d。治疗组在观察组的基础上使用沙美特罗替卡松粉吸入剂（英国Glaxo Wellcome UK Limited，注册证号：H20150324，规格：50 μg/250 μg）吸入治疗，50 μg/次，2 次/d。三组患者均治疗3 个月。

3 个月后所有对象均再次完成肺功能[用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼气量（FEV1）、FEV1/FVC、第1 秒用力呼气容积占正常预计值百分比（FEV1%）]检测及6 min 步行实验行走距离的测量。肺功能检测[6]：采用德国康尔福盛肺功能检测仪（Care Fusion）进行测定，重复测定肺功能3 次，每次间隔10 min，取患者配合最好的1 次结果作为统计数据。6 min 步行实验[7]：测定患者在理想状态（安静、空气流通、平整）的走廊中的6 min 行走距离，重复测定2 次，每次间隔30 min，取患者配合最好的1 次结果作为统计数据。

采用SPSS 17.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用F 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

三组患者干预后的FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%水平均高于同组干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者 干预后的FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%水平均高于观察组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）； 观察组患者干预后的FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 三组患者干预前后肺功能指标检测结果的比较（±s）

 

与同组干预前比较，*P＜0.05；与观察组干预后比较，#P＜0.05；与对照组干预后比较，△P＜0.05

三组患者干预后的6 min 步行实验结果均高于同组干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者干预后的6 min 步行实验结果高于观察组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者干预后的6 min 步行实验结果高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 三组患者干预前后6 min 步行实验结果的比较（m，±s）

 

与同组干预前比较，*P＜0.05；与观察组干预后比较，#P＜0.05；与对照组干预后比较，△P＜0.05

矽肺是尘肺病中的一类常见病，危害严重，进展快，病理表现为肺部广泛的结节性纤维化，患者在发病早期无明显症状[8-9]。矽肺是由于长期吸入大量游离二氧化硅粉尘所引起，是肺尘埃沉着病中最常见、进展最快、危害最严重的一种类型。随着病情的发展，矽肺患者会出现气促、咳嗽、胸闷等，对生活质量造成严重影响。研究有效的干预措施，改善患者的临床症状，提高患者的生活质量具有重要意义。

噻托溴铵属于抗胆碱能支气管扩张药，可对气道平滑肌上的M 受体产生选择性阻断作用，从而扩张支气管，药效一般可以维持24 h 以上[10]。国内的研究也证实，长期规律使用噻托溴铵可持久改善稳定期COPD 患者的肺功能，提高运动耐量，改善生活质量[11-12]。沙美特罗为新型选择性β2-受体激动剂，在抑制肺肥大细胞释放过敏介质和吸入抗原诱发的早期和迟发相反应方面的效果显著，可明显降低气道高反应性[13]。国内外的研究均证实β2-受体激动剂联合抗胆碱能药物治疗慢性阻塞性肺病可以延长β2-受体激动剂治疗效果[14]。GOLD 指南也明确指出支气管扩张剂是慢性COPD 推荐用药。丙酸氟替卡松是一种高效的糖皮质激素，可以增加β2 受体的数量，提高患者肺部对β2 受体的敏感性。在噻托溴铵、沙美特罗、丙酸氟替卡松三种药物的联合作用下可以达到协同增效的作用，使患者肺部功能得到更好的改善[15]。本研究结果显示，治疗组的肺功能恢复最好，观察组次之，对照组最差，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组干预后的6 min步行路程最高，观察组次之，对照组最差，差异有统计学意义（P＜0.05）。噻托溴铵粉联合沙美特罗替卡松吸入治疗在治疗COPD 中的效果较好，可改善患者的肺功能及活动耐量，提高其生活质量。

现阶段，关于矽肺的发病机制尚不十分明确。已有研究认为，矽肺的发病可总结为机械刺激学说、化学中毒学说、硅酸聚合学说以及免疫学说等，但都难以全面地阐释矽肺的发病机制[16-17]。已有资料显示，肺泡巨噬细胞在矽肺的发病过程中有着关键性作用，矽尘沉积在肺泡表面以后，引起巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞、肺泡表面活性物质增加，这些改变利于清除尘粒的毒性，减少尘粒进入肺间质的机会[18]。机体在矽尘的作用下，肺泡巨噬细胞吞噬矽尘，二氧化硅表面的硅烷醇基团和肺泡巨噬细胞内的次级溶酶体膜上脂质蛋白受体形成氢链，改变膜的通透性，使得膜裂解。肺泡细胞功能改变后，启动免疫系统，形成抗原抗体复合物，后者在胶原纤维上沉积，成为结节样、玻璃样物质，巨噬细胞溶解后释放的矽尘又可被其他吞噬细胞吞噬，造成细胞损伤自溶，周而复始，即使脱离了粉尘环境后，机体的病变仍然会持续进展。通过联合干预后，患者的临床症状得到改善，生活质量明显提高。

综上所述，噻托溴铵配合沙美特罗替卡松治疗矽肺并发COPD 的效果显著，患者肺功能恢复较好，6 min步行实验的行走距离较远，可作为优选治疗方案。

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Clinical effect of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol and Fluticasone Inhalation in the treatment of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease

LI Ming1 ZHANG Zu-hua2
1.Department of Respiratory Medicine,Ping Mine General Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province (Xiangya Ping Mine Collaborative Hospital),Pingxiang 337000,China;2.Department of Respiratory Medicine,People′s Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province,Pingxiang 337000,China

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of Tiotropium Bromide combined with Salmeterol and Fluticasone Inhalation in the treatment of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease.Methods From January 2017 to October 2018,60 patients with silicosis and chronic obstructive pulmonary disease in stable stage treated in Ping Ming General Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province were selected.They were divided into the control group,the observation group and the treatment group according to random number table methods.The control group was given symptomatic treatment,while the observation group was given Tiotropium Bromide Powder inhalation on the basis of the above treatment.On the basis of the observation group,the treatment group received regular inhalation of Salmeterol and Roticasone Inhalation.After 3 months,all subjects completed lung function detection again,such as forced vital capacity (FVC),forced expiratory volume (FEV1),FEV1/FVC,the percentage of forced expiratory volume in the first second to the normal predicted value (FEV1%),and the walking distance of the 6-minute walking test was measured.Results The results of FVC,FEV1,FEV1/FVC,FEV1% and 6-minute walking test in the treatment group after intervention were higher than those in the observation group and the control group,the differences were statistically significant (P＜0.05).The results of FVC,FEV1,FEV1% and 6-minute walking test in the observation group after intervention were higher than those in the control group,the differences were statistically significant (P＜0.05).Conclusion Tiotropium Bromide combined with Salmeterol and Fluticasone Inhalation is effective in the treatment of silicosis complicated with chronic obstructive pulmonary disease.The pulmonary function of patients recovers better.The walking distance of 6-minute walking test is longer,which can be used as the optimal treatment.

[Key words] Tiotropium Bromide;Salmeterol and Fluticasone;Silicosis;Chronic obstructive pulmonary disease

[中图分类号] R563.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2019）9（c）-0047-04

[基金项目]江西省萍乡市科技计划项目（培育类）（2017NS057）

（收稿日期：2019-03-29 本文编辑：祁海文）