心肾综合征（CRS）以1 型CRS 多见，主要是心功能的急剧恶化引起的急性肾损伤（acute kidney inyury，AKI）[1]。当发生AKI 时，患者尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（uNGAL）浓度通常会迅速升高，基线值与患者肾功能损伤程度成正相关。本研究通过检测uNGAL 的浓度，根据不同时间段uNGAL 检测水平，探讨对失代偿性心力衰竭（DHF）患者发生AKI 的预测价值，以期早期发现CRS 合并AKI 患者，从而尽早进行干预治疗，以助于逆转肾脏损伤，改善患者预后，降低死亡率，现报道如下。

选取2017年11月～2018年10月上饶市人民医院收治的165 例心力衰竭（HF）患者作为研究对象，其中扩张性心脏病44 例，高血压病血压急剧升高43例，缺血性心脏病29 例，心脏瓣膜病32 例，其他17 例。根据CRS 诊断指南标准筛选出38 例急性失代偿性心力衰竭（ADHF）合并新型AKI 患者作为CRS组，其余127 例为对照组。CRS 组中，男21 例，女17例；年龄51～78 岁，平均（62.5±8.3）岁。对照组中，男62例，女65 例；年龄53～81 岁，平均（65.2±10.1）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。整个研究均在患者知情同意下完成，本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

CRS 的诊断标准：ADHF 患者起病48 h 内肌酐（SCr） 绝对值升高≥26.4 μmol/L 或相对升高≥50%，尿量[0.5 ml/（kg·h）]持续超过6 h。

纳入标准：符合HF 诊断指南标准，根据美国纽约心脏病学会（NYHA）提出的分级标准，为Ⅲ～Ⅳ级。

排除标准：同时患有心血管疾病或其他严重疾病患者。

uNGAL 采用胶乳增强免疫比浊法检测，试剂由上海科华生物有限公司提供，检测仪器为VITROS-5600 全自动生化免疫分析仪；N-末端脑钠肽前体（N-proBNP）采用免疫荧光法测定，试剂盒、仪器购于深圳瑞莱生物技术有限公司；尿素氮（BUN）、SCr 测定采用酶法；胱蛋白酶抑制剂（Cys-C）采用胶乳增强免疫比浊法检测，试剂由宁波美康生物有限公司提供，检测仪器为西门子ADVIA2400 全自动生化分析流水线。入选患者均于入院12 h 内留取静脉血、晨尿，离心后分别收集血清和上清液待检。所有检测按检验标准操作程序进行，数据通过验室信息管理系统（LIS）收集。心脏左心室射血分数（LVEF）测定采用飞利浦SONOS 5500D 超声心动图仪对患者心脏进行测定，平行测量3 次，取平均值。

比较两组患者的uNGAL、N-proBNP、Cys-C、BUN、SCr 水平，并分别检测CRS 组患者0（基线）、2、4、8、18、48 h 的uNGAL、SCr、Cys-C、BUN 水平，应用受试者 操作特征 （receiver operating characteristic，ROC）曲线分析uNGAL 诊断CRS 的价值。

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验； 不符合正态分布的改用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验； 以ROC 曲线对Cys-C、uNAGL（2、4、8、18 h） 结果在CRS 中的诊断价值进行分析，根据ROC 曲线得到不同时间点uNAGL 诊断AKI 的诊断界值、灵敏度和特异度，根据实际检出的ROC 曲线下面积（AUC）综合评价uNGAL 的诊断准确性，以P<0.05 为差异有统计学意义。

CRS组患者的SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NTproBNP 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP 水平的比较（±s）

CRS 组患者48 h 的SCr、BUN 水平均显著高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）；CRS 组患者2、4、8、18、48 h 的uNGAL 水平均明显高于基线，差异有统计学意义（P<0.05），且2、4 h 达峰值；CRS 组患者4、8、18、48 h 的Cys-C 水平均高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 CRS 组患者不同时间点血清SCr、uNGAL、Cys-C 及BUN 检测结果的比较（±s）

 

与基线比较，aP<0.05

ROC 曲线分析结果显示，2、4、8、18 h uNGAL 诊断AKI 的AUC 分别为0.879、0.862、0.848、0.813，95%CI：0.768～0.981、0.735～0.977、0.723～0.971、0.741～0.954，以169.1 ng/ml 作为诊断AKI 的截取值时，其灵敏度和特异度分别为95.61%和87.52%；血清Cys-C 诊断AKI的AUC 为0.763，95%CI：0.613～0.825，以0.914 mg/L作为诊断AKI 的截取值时，其灵敏度和特异度分别为74.40%和69.70%（表3）。

表3 ROC 曲线评价Cys-C 及不同时间点uNGAL 检测结果的诊断价值

AKI 是临床多发且病死率较高的疾病，近年来呈逐年上升趋势，在住院患者特别是重症患者中十分常见，且死亡率高。即使轻微的、可逆的AKI 也会造成肾脏组织的持久损伤，严重的AKI 造成肾功能不可逆的下降，部分患者会直接进展到终末期肾病，甚至增加死亡的风险。主要原因是缺乏早期、敏感、特异的诊断手段。目前临床上常用血清SCr 浓度作为诊断AKI 的实验室依据，但是血清SCr 上升速度较慢，通常在术后48 h 才达到峰值，且易受年龄、进食和肌肉容量等因素的影响[2]。尿量对AKI 的诊断虽然有一定的敏感性，但其特异性较差[3]。

NGAL 是新发现的小分子量分泌性蛋白，高表达于体内代谢异常的各类病理组织细胞[4]。有研究表明，NGAL 在肾损伤时血液水平迅速上升，其灵敏度明显高于SCr 和磺酰脲受体（SUr）等传统肾损伤标志物[5]。由于其相对分子质量小、稳定并可分泌，故被认为是许多疾病，如AKI[6]、肿瘤[7]诊断和预后的生物学指标。冯京全等[8]研究发现，uNGAL 是能较早反映肾功能损伤情况的生化标志物，在对比剂肾病早期诊断中具有肯定的临床意义。郑漾等[9]研究表明，NGAL 及人肾损伤分子1（KIM-1）是早期诊断AKI 的有效生物标志物，且准确性明显高于血清SCr，具有较高的灵敏度和特异度，比SCr 和尿量的改变更早发现AKI，进而对其进行有效干预。uNGAL 能够预测CRS 的进展[10]，CRS 患者并发AKI 时的NGAL（如血清、尿液）水平显著高于正常人群，并与肾小球滤过率（GFR）成密切负相关，而SCr 与GFR 的关联程度不及uNGAL[11]。CRS患者uNGAL 水平不仅是优于SCr 反映CFR 下降的指标，更是评价CRS 患者肾脏损伤程度的标志物，当各种原因发生AKI 时，血清、尿液NGAL 浓度通常会迅速升高，2 h 最为明显 （比临界值升高几十至几百倍），尤其uNGAL 可以在2 h 时增加15 倍，4 h 的时候增加25 倍，相比之下，传统指标SCr、肾功能、GFR往往在24～72 h 后才明显升高[12]。因此uNGAL 常用于AKI 的早期诊断。本研究结果显示，CRS 组患者的SCr、BUN、uNGAL、Cys-C、NT-proBNP 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。CRS 组患者48 h的SCr、BUN 水平均显著高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）；CRS 组患者2、4、8、18、48 h 的uNGAL 水平均明显高于基线，差异有统计学意义（P<0.05），且2、4 h达峰值；CRS 组患者4、8、18、48 h 的Cys-C 水平均高于基线，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC 曲线分析结果显示，2、4、8、18 h uNGAL 诊断AKI 的AUC 分别为0.879、0.862、0.848、0.813，95%CI：0.768～0.981、0.735～0.977、0.723～0.971、0.741～0.954，以169.1 ng/ml 作为诊断AKI 的截取值时，其灵敏度和特异度分别为95.61%和87.52%。提示动态观察不同时间的uNGAL 变化趋势，对了解ADHF 患者病情变化及判断预后具有一定的临床价值。Mishra 等[13]研究显示，术后2 h 的uNGAL 浓度与AKI 有显著相关性，2 h uNGAL 是AKI最强的独立预测因子，与本研究结果一致。Liebetrau等[14]研究显示，uNGAL 可以早期发现Ⅱ、Ⅲ期AKI 的患者，术后4 h 的uNGAL 是诊断AKI 的最佳标志物。Mori 等[15]研究表明，NGAL 能反映CKD 实时肾损伤的程度。李敏等[16]经多因素COX 回归模型分析显示，血浆和uNGAL 是CHF 再入院的独立预测因素（P<0.05）。本研究结果提示，uNGAL 检测基线值越高，患者肾功能越差，可作为HF 患者住院期间肾功能恶化的独立预测指标，其对AKI 早期诊断、预防、治疗和预后改善等方面有重要意义，这与王官容等[17]报道一致。因此，uNGAL 作为AKI 的一个新的标志物，对住院HF患者AKI 具有独立预测的价值。通过密切监测不同时段uNGAL 水平，有利于临床医生正确评价CRS 中并发肾功能损伤程度，及时采取干预治疗，减少并发症的发生。发现HF 并发早期AKI 患者，尽早进行干预治疗，改善患者预后，降低死亡率。

综上所述，uNGAL 与ADHF 患者住院期间发生AKI 有关，是HF 患者住院期间肾功能恶化的早期独立预测指，在CRS 患者的早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。本研究属于单中心研究，纳入样本量较小，尤其是CRS 患者各亚组例数较小，其可能在一定程度上影响统计学效力。今后将会设计更为严谨的多中心、 大样本随机对照研究，以进一步检测uNGAL 在AKI 后不同时间段浓度的变化值，明确其诊断价值。

[1]Ronco C，Di Lullo L.Cardiorenal syndrome[J].Heart Fail Clin，2014，10（2）：251-280.

[2]Cruz DN，Ronco C，Katz N.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin： a promising biomarker for detecting cardiac surgery-associated acute kidney injury[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2010，139（5）：1101-1106.

[3]Peacock WF，Maisel A，Kim J，et al.Neutrophil gelatinase associated lipocalin in acute kidney injury[J].Postgrad Med，2013，125（6）：82-93.

[4]Buonafine M，Martínez-Martínez E，Amador C，et al.Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin from immune cells is mandatory for aldosterone-induced cardiac remodeling and inflammation[J].J Mol Cell Cardiol，2018，115：32-38.

[5]Thakur V，Chattopadhyay M.Early urinary markers for diabetic and lther kidney diseases[J].Curr Drug Targets，2018，19（7）：825-831.

[6]张雅丽，崔丽艳，张捷.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性肾损伤中的保护作用[J].检验医学，2015，30（1）：80-84.

[7]安淑娴.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白作为急性肾损伤新的生物学标志物的研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2012，32（1）：107-110.

[8]冯京全，柏明见，高智勇，等.尿NGAL、KIM-1 联合检测早期诊断对比剂肾病的价值研究[J]国际检验医学杂志，2019，40（3）：355-358.

[9]郑漾，呼传邦，莫世静，等.血液生物标志物对预测ICU 患者急性肾损伤及判断预后的价值分析[J].中国现代医生，2018，56（19）：14-17.

[10]Hillege HL，Girbes AR，de Kam PJ，et al.Renal function，neurohormonal activation，and survival in patients with chronic heart failure[J].Circulation，2000，102（2）：203-210.

[11]程悠悠，黄庆，叶宏伟.NGAL 和Cys-C 对脓毒症相关急性肾损伤的早期诊断意义[J].华南国防医学杂志，2016，30（8）：496-499，532.

[12]Parikh CR，Mishra J，Thiessen-Philbrook H，et al.Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney innury after cardiac surgery[J].Kidney Int，2006，70（1）：199-203.

[13]Mishra J，Dent C，Tarabishi R，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin （NGAL）as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery[J].Lancet，2005，365（9466）：1231-1238.

[14]Liebetrau C，Dorr O，Baumgarten H，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL）for the early detection of cardiac surgery associated acute kidney injury[J].Scand J Clin Lab Invest，2013，73（5）：392-399.

[15]Mori K，Nakao K.Neutrophil gelatinase-associatedlipocalin as the real-time ind Icator of active kidneydamage[J].Kidney Int，2007，71（10）：967-970.

[16]李敏，张荣林.慢性心力衰竭老年患者血、尿NGAL 水平与心功能及预后的关系[J].南京医科大学学报（自然科学版），2016，36（10）：1496-1499.

[17]王官容，钟洪伟，王贞美，等.uNGAL 对危重病患者早期急性肾损伤的诊断价值[J].中国预防医学杂志，2018，19（9）：700-703.

Early diagnostic value of neutrophil gelatinase-associated lipid-carrying proteins in cardiorenal syndrome

SONG Xing-liang1 CHENG Yan-mei1 HUANG Jun1 SHAO Xiang2 XU Jing-lan1 YAN Fei-ben3
1.Department of Clinical Laboratory,Shangrao People′s Hospital,Jiangxi Province,Shangrao 334000,China;2.Department of Nephrology,Shangrao People′s Hospital,Jiangxi Province,Shangrao 334000,China;3.Department of Cardiology,Shangrao People′s Hospital,Jiangxi Province,Shangrao 334000,China

[Abstract]Objective To investigate the early diagnostic value of neutrophil gelatinase-associated lipid-carrying proteins (NGAL) in cardiorenal syndrome (CRS).MethodsA total of 165 patients with heart failure (HF) who were admitted to Shangrao People′s Hospital from November 2017 to October 2018 were seleted as the research objects.According to the CRS diagnostic guidelines,38 patients with acute decompensated heart failure (ADHF) and new acute kidney injury (AKI) were selected as the CRS group,and the remaining 127 patients were assigned as the control group.The urine NGAL (uNGAL),N-terminal pro-brain natriuretic peptide (N-proBNP),cystatin (Cys-C),urea nitrogen (BUN),and creatinine (SCr) levels were compared between the two groups.The levels of uNGAL,SCr,Cys-C and BUN at 0(baseline),2,4,8,18,48 h of CRS group were detected respectively.The value of uNGAL in the diagnosis of CRS was analyzed by receiver operating characteristic (ROC) curve.Results The levels of SCr,BUN,uNGAL,Cys-C and NTproBNP in the CRS group were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).The SCr and BUN levels in the CRS group at 48 h were significantly higher than those at the baseline,and the differences were statistically significant (P<0.05).The levels of uNGAL in the CRS group at 2,4,8,18,and 48 h were significantly higher than those at the baseline,the differences were statistically significant (P<0.05),and peaked at 2 and 4 h.The Cys-C levels at 4,8,18,and 48 h in the CRS group were higher than those at the baseline,and the differences were statistically significant (P<0.05).The ROC curve analysis showed that the AUC of the diagnosis of AKI at 2,4,8,and 18 h were 0.879,0.862,0.848,and 0.813,95% CI was 0.768-0.981,0.735-0.977,0.723-0.971,and 0.741-0.954,respectively.When 169.1 ng/ml was used as the cut-off value for the diagnosis of AKI,the sensitivity and specificity were 95.61% and 87.52%,respectively.Conclusion The uNGAL is associated with AKI in patients with ADHF during hospitalization,and it is an early independent predictor of renal function deterioration during hospitalization of HF patients,which is of great significance in the early diagnosis and early intervention of CRS patients.

[Key words] Neutrophil gelatinase-associated lipid-carrying proteins;Cardiorenal syndrome;Cystease inhibitors;Urea nitrogen;Creatinine;Acute kidney injury

[中图分类号] R692.5

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2019）9（c）-0143-04

[基金项目]江西省卫生计生委科技计划项目（20172438）

[作者简介]宋醒良（1970-），男，汉族，广东五华人，2005年毕业于江西医学院检验医学专业，本科，副主任技师，主要从事检验医学技术工作

（收稿日期：2019-02-28 本文编辑：任秀兰）