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乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势[1]。目前，化疗是临床治疗乳腺癌的重要方法。蒽环类及紫杉类药物为基础是治疗乳腺癌的一线首选药物，具有较好疗效[2]。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，可抑制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶等酶活性，在多种肿瘤治疗中有良好效果，且毒副作用较少[3]。本研究以80例一线或二线治疗后晚期乳腺癌复发患者作为研究对象，探讨联合培美曲塞与联合多西紫杉醇对该疾病的临床效果，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年3月～2017年7月收治的、符合《乳腺癌诊疗规范（2011）》[4]、实体瘤的疗效评价标准1.1版标准[5]等的一线或二线治疗后的晚期乳腺癌复发患者80例。采用随机数字表法分为培美曲塞组（n=40）和多西紫杉醇组（n=40）。培美曲塞组：年龄38～64岁，平均（51.27±2.64）岁；月经状态：未绝经 13 例，绝经37例；分子分型：Luminal A型6例，Luminal B型17例，HER2过表达型10例，三阴型7例；EOCG评分：0分5例，1分27例，2分8例；肝脏转移19例；肺转移24例；既往化疗周期数：1个周期26例，2个周期14例；蒽环类解救化疗21例；多西紫杉醇解救化疗34例，铂类解救化疗23例。多西紫杉醇组：年龄38～67岁，平均（51.35±2.57）岁；月经状态：未绝经 14例，绝经36例；分子分型：Luminal A型5例，Luminal B型19例，HER2过表达型11例，三阴型5例；EOCG评分：0分6例，1分25例，2分9例；肝脏转移19例；肺转移22例；既往化疗周期数：1个周期25例，2个周期15例；蒽环类解救化疗23例；多西紫杉醇解救化疗32例，铂类解救化疗25例。两组的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经我院医学伦理委员会审核批准。所有患者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄18周岁以上；符合上述诊断标准；经我院病理诊断为乳腺癌ⅢB或Ⅳ期；一线或二线化疗失败者；EOCG评分≤2分；预计生存期＞12周；具有良好的骨髓功能；无严重肝肾功能障碍；无严重心脑血管疾病、肿瘤、消化性溃疡等；无药物过敏；依从性良好者。

排除标准：无我院完整病案记录；化疗不耐受者；预计生存期＜12 周；血红蛋白＜80 g/L；白细胞＜4.0×109/L；血小板＜80×109/L；严重肝肾功能障碍、心脑血管疾病、消化性溃疡；其他恶性肿瘤；药物过敏；治疗脱落者。

1.3 治疗方法

培美曲塞组予以培美曲塞（上海凯茂生物医药有限公司，国药准字H20080210）500 mg/m2给药1 d+顺铂（德州德药制药有限公司，国药准字H20023236）25 mg/m2给药3 d治疗；多西紫杉醇组给予多西紫杉醇（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20059378）75 mg/m2静滴给药1 d+替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135）80 mg/m2给药1 d治疗。以上方案，每3周为1个疗程，共治疗4～6个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

两组患者治疗前后使用Karnofsky评分标准评估全身状况，总分为100分，得分越高，生存质量改善程度越高[6]。近期疗效标准如下。完全缓解（CR）：原有病灶完全消失，无新病灶，情况持续4周以上；部分缓解（PR）：病灶总长径之和减少30%以上，且情况持续4周以上；疾病稳定（SD）：病灶总长径变化基于PR和PD之间；疾病进展（PD）：病灶总长径之和增加20%以上，其相对值增加5 mm以上；或出现新病灶[7]。总有效率（overall response rate，ORR）为 CR+PR 在总患者中所占的比例，疾病控制率（disease control rate，DCR）则为CR+PR+SD的总比例。本研究治疗晚期乳腺癌患者的毒副作用根据2010年常见毒副作用事件评价标准4.0进行评价[8]。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0分析数据，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，P＜0.05则差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后KPS评分的比较

培美曲塞组治疗前的KPS评分为（82.33±7.52）分，治疗后为（88.91±7.02）分；多西紫杉醇组治疗前的KPS评分（82.27±7.56）分，治疗后为（88.97±7.13）分。两组治疗前的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；培美曲塞组治疗后的KPS评分升高，差异有统计学意义（t=4.05，P＜0.01），多西紫杉醇组治疗后的 KPS 评分也升高，差异有统计学意义（t=4.08，P＜0.01）。两组治疗后的KPS评分比较，差异无统计学意义（t=0.04，P=0.97）。

2.2 两组近期疗效的比较

两组的ORR、DCR比较，差异均无统计学意义（χ2=1.00、1.39，P＞0.05）（表1）。

2.3 两组各毒副作用分级情况的比较

两组毒副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应。两组的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、皮疹的分级情况比较，差异均无统计学意义（Z=1.91、2.62、1.85、3.02，P＞0.05）（表2）。两组的毒副作用经对症支持治疗均能缓解，并顺利完成化疗治疗。

3 讨论

晚期乳腺癌是临床治疗亟需解决的难题，对于蒽环类及紫杉类治疗失败的患者，选择其他治疗方案十分有限。多西紫杉醇可以促进小管聚合而抑制乳腺癌细胞有丝分裂及增殖。相关研究表明，单用多西紫杉醇治疗一线治疗复发的晚期乳腺癌患者，其ORR可达23%～65%，临床疗效确切[9]。另有研究发现，多西紫杉醇+卡培他滨治疗晚期乳腺癌的ORR及中位生存期均高于单用多西紫杉醇治疗，且毒副作用少，患者就能耐受[10-12]。替吉奥是一种由吉美嘧啶、替加氟及奥替拉西钾组成的口服抗癌剂，常用于晚期胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等治疗。宋子琰等[13]研究发现，紫杉醇+替吉奥治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌患者其ORR为57.2%，1年生存率为81.0%，毒副作用以Ⅰ、Ⅱ级为主，患者均可耐受。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，可抑制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合酶等酶活性，在非小细胞肺癌、间皮瘤等治疗中有良好效果。相关研究表明，培美曲塞分子靶点较氟尿嘧啶多，且其抗肿瘤活性与相关肿瘤胸苷酸合酶存在一定的相关性[14-15]。

表1 两组近期疗效的比较[n（%）]

表2 两组各毒副作用分级情况的比较[n（%）]

本研究结果显示，两组治疗后的KPS评分均升高（P＜0.05），提示培美曲塞+顺铂、多西紫杉醇+替吉奥均可以较好地提高患者的生活质量。另外，本研究结果显示，两组的ORR、DCR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两种联合治疗方案均具有较高的临床疗效，患者耐受性好。在毒副作用方面，本研究中骨髓抑制和胃肠道反应发生率较高。骨髓抑制主要表现为白细胞及血小板减少，分级主要集中在Ⅰ～Ⅱ级，经重组人粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗后，患者均能恢复，继续接受化疗。另外，胃肠道反应主要为恶心呕吐，分级主要集中在Ⅰ～Ⅱ级，经甲氧氯普胺、盐酸格拉司琼等治疗后均能缓解，并继续接受化疗。本研究中，两组的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、皮疹的分级情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两种联合治疗方案毒副作用均能通过对症支持治疗缓解，均具有较高的安全性。

综上所述，培美曲塞+顺铂与多西紫杉醇+替吉奥治疗晚期乳腺癌的临床效果及安全性差异较小。临床可根据晚期乳腺癌患者的病情选择使用。

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