复发性流产是指在妊娠28周前≥2次的流产现象，大部分患者可以查到明确的病因，但部分患者找不到确切病因[1] 。复发性流产给患者及患者家属带来较大的精神负担，因此需要采取有效的治疗措施提高保胎率[2] 。传统安胎法治疗复发性流产效果并不理想，有研究报道，低分子肝素在复发性流产治疗中具有很好的临床效果[3] 。本研究旨在探讨低分子肝素辅助传统安胎法治疗复发性流产患者的效果，现报道如下。

选取2016年2月～2017年3月我院收治的204例复发性流产患者，按照随机数字表法分为对照组与研究组，各102例。对照组中，年龄为26～40岁，平均（31.54±3.92）岁；流产次数 2～6 次，平均（3.58±0.12）次；孕龄6～15 周，平均（12.25±2.17）周。 研究组中，年龄为 25～39 岁，平均（31.47±3.46）岁；流产次数 2～5 次，平均（3.34±0.82）次；孕龄 8～16 周，平均（12.58±2.52）周。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①既往连续发生≥2次自然流产；②妇科内分泌检查正常，妇科和B超检查子宫及附件均正常；③无家族遗传史；④配偶精液常规检查无异常；⑤经过患者家属的知情和同意；⑥经过医院医学伦理委员会认可。排除标准：①伴有内分泌异常疾病；②既往存在静脉栓塞史或动脉栓塞史；③合并抗磷脂综合征；④对本研究药物存在禁忌证。

对照组患者一旦确诊妊娠即开始常规应用黄体酮（河南科伦药业有限公司，国药准字 H41025127）（20 mg肌内注射，每日1次）、绒毛膜促性腺激素（HCG）（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字 H34023585）（2000 IU肌内注射，每日1次）、维生素E（海南海神同洲制药有限公司，国药准字 H20063681）（0.1 g，每日3次）、叶酸（北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079）（0.4 mg每日 1 次）、阿司匹林片（江苏平光制药有限责任公司，国药准字 H32026317）（25 mg，每日1次）。患者需卧床休息，给予心理辅导治疗，禁性生活，至孕10周停止肌内注射药物。若有先兆流产者可延长使用黄体酮至12周。对中晚孕期有先兆流产或先兆早产症状者应用抑制宫缩保胎治疗至34周。研究组患者在对照组基础上加用小剂量低分子肝素治疗，低分子肝素（那屈肝素钙）[葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字 J20130168）4100 IU皮下注射，每日2次，从确诊妊娠即开始使用，至孕12～14周。

两组患者均随访18个月，观察并记录两组患者的妊娠结局（流产、早产死亡、早产存活、足月产）。干预前后清晨抽取患者静脉血5 ml，离心分离血清后采用日立全自动生化分析仪7600检测血清雌二醇（E2）、人绒膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）含量。选用全自动酶联免疫分析仪，应用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-4（IL-4）和 γ-干扰素（IFN-γ）水平[4] 。观察两组患者的不良反应发生情况（牙龈出血、淤斑、胃肠道反应、血小板减少）。

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，计数资料以率（%）表示，采用 χ2 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

研究组的保胎成功率（88.24%）显著高于对照组（59.80%）（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者妊娠结局结果的比较[n（%）]

两组患者干预前的免疫功能指标与激素相关指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预后两组的 IL-4、HCG、P、E2水平均显著高于干预前，IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均显著低于干预前；且研究组的IFN-γ、IFN-γ/IL-4 水平低于对照组，IL-4、HCG、P、E2水平高于对照组（P＜0.05）（表2）。

研究组的不良反应发生率（20.59%）与对照组（17.65%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

复发性流产病因较为复发，有研究报道，复发性流产患者有血小板聚集度增高的现象，一般认为患者体内凝血、纤溶系统出现异常，形成血栓，导致胎盘血流灌注降低，阻断胚胎营养供给，进而造成流产现象[5] 。

临床中常采用阿司匹林+黄体酮+叶酸+维生素E+HCG进行保胎治疗，阿司匹林能够化生四烯酸代谢产物环氧酶抑制剂，抑制血栓形成，纠正患者体内凝血、纤溶系统紊乱状态，但单独使用阿司匹林改善效果并不明显[6] ；低分子肝素钙是临床上常用的抗凝药物，具有快速和持续的抗血栓形成作用[7] ，相较于阿司匹林而言，其凝血功能和抗血栓作用更强，不仅可以改善血液高凝状态，降低血液黏滞度，还可以促进滋养细胞增殖和胎盘的形成[8] 。

本研究中，研究组给予传统安胎法联合低分子肝素治疗，结果显示，研究组的保胎成功率、HCG、P、E2水平高于对照组。分析原因可能是因为P、E2均由卵巢产生，其水平的高低可保证受精卵是否能够成功着床与发育[9] ，但复发性流产患者由于其滋养层出现萎缩退化，引起P、E2水平较低[10] 。低分子肝素可促进滋养细胞的分化和入侵以及胎盘形成，进而保证受精卵成功着床与发育[11] 。有研究显示，IFN-γ细胞因子是由Th1型细胞分泌，可阻止滋养层细胞生产及胚胎发育[12] 。IL-4等细胞因子可促进B细胞的增殖，通过抑制Th1型细胞因子产生来发挥免疫耐受作用，对胎儿生长和胚胎发育具有积极作用[13] 。正常机体状态下，Th1/Th2比值维持动态平衡。如果Th1/Th2比值失衡，则可能出现流产[14] 。本研究结果显示，研究组的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于对照组，IL-4水平高于对照组，提示低分子肝素辅助治疗复发性流产可抑制肿瘤细胞因子，减轻组织损伤，发挥免疫调节作用，改善机体免疫状态[15] ，从而促进胎儿生长和胚胎发育。

表2 两组患者干预前后免疫功能指标与激素相关指标水平的比较（±s）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

通过观察两组患者的不良反应情况，发现传统安胎法联合低分子肝素治疗不增加不良反应发生率，提示其临床应用具有一定的安全性。但本研究仍存在局限性，没有动态分析对激素水平与免疫功能的影响，因此需要进一步进行研究分析。

综上所述，复发性流产采用传统安胎法联合低分子肝素治疗可显著提高保胎成功率，能够改善机体激素水平与免疫功能，并且不良反应发生率较低。

[1]阮祥燕，宋菁华.妇科内分泌疾病与复发性流产[J].实用妇产科杂志，2016，32（2）：83-85.

[2]尹燕，张迎春，高亚萍，等.补肾活血中药联合低分子肝素治疗复发性流产临床观察[J].湖北中医药大学学报，2016，18（6）：76-79.

[3]张高，程玲慧.低分子肝素与小剂量阿司匹林联合可有效治疗复发性流产[J].基因组学与应用生物学，2017，9（4）：87-93.

[4]周薇，雷磊.寿胎丸联合低分子肝素钠对复发性流产患者封闭抗体和再次妊娠结局的影响[J].中国临床研究，2016，29（5）：693-695.

[5]中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，51（1）：3-9.

[6]徐婉妍，林朝凤，徐小凤.低分子肝素联合阿司匹林对复发性流产血栓前状态的临床价值[J].中国当代医药，2017，24（4）：123-124.

[7]汪杰，黄官友，叶贵丹，等.低分子肝素钠治疗复发性流产对前置胎盘及早产的影响[J].实用妇产科杂志，2017，33（6）：56-58.

[8]刘育，赵烨.低分子肝素对复发性流产伴抗磷脂抗体阳性孕妇治疗的 Meta 分析[J].中国药物与临床，2016，16（6）：874-876.

[9]高媛，乔宠.低分子肝素治疗复发性流产对肝功能的影响[J].中国医科大学学报，2016，45（6）：535-537.

[10]薛红艳，王敬敏，吴明媛.小剂量低分子肝素钙用于原因不明复发性流产的疗效观察[J].临床医学，2017，37（7）：50-52.

[11]王红源.低分子肝素治疗不明原因复发性流产43例[J].北方药学，2018，15（1）：95.

[12]郭春艳.复发性流产患者血液流变学及血清CC型趋化因子配体2、白介素-10、干扰素-γ水平变化及意义[J].中国临床医生杂志，2017，45（8）：94-96.

[13]王丹，潘长青，邓艳梅，等.叶酸联合低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗复发性流产的临床研究[J].现代药物与临床，2017，32（9）：215-216.

[14]宫剑，邢超，李倩.复发性流产女性内分泌和免疫学因素分析[J].中国卫生检验杂志，2016，26（3）：381-383.

[15]崔英，江渭洁，李芳.低分子肝素钙对复发性流产子宫动脉血流的影响[J].江西中医药大学学报，2016，28（6）：120-120.

Clinical effect of Low Molecular Weight Heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion and its influence on immune function and hormone levels

LIN Zhi-jin YANG Xiu-zhen ZHANG Jiong-lan CHEN Jian-ying LIN Xiao-tao CHEN Liang-wan
Department of Gynecology,Maternal and Child Health Hospital of Yangjiang City in Guangdong Province,Yangjiang 529500,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effects of Low Molecular Weight Heparin combined with traditional placenta therapy in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and its influence on immune function and hormone levels.Methods A total of 204 patients with recurrent spontaneous abortion who admitted to our hospital from February 2016 to March 2017 were selected as the research objects.According to the random number table method,the patients were divided into the control group(102 cases)and the study group(102 cases).The control group was treated with traditional placenta therapy,while the study group was treated with Low Molecular Weight Heparin as adjuvant therapy on the basis of the control group.Pregnancy outcomes,the level of serum estradiol(E2),human chorionic gonadotropin(HCG),progesterone(P),interleukin-4(IL-4),interferon-γ (IFN-γ),IFN-gamma/IL-4 and adverse reactions were compared between the two groups.Results The success rate of fetal protection in the study group was 88.24%,which was higher than that in the control group(59.80%),and the difference was statistically significant(P＜0.05).The level of IFN-γ and IFN-γ/IL-4 in the study group after intervention were lower than those in the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels of IL-4,HCG,P,and E2in the study group after intervention were higher than those in the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P＞0.05).Conclusion Recurrent abortion with traditional placenta therapy combined with Low Molecular Weight Heparin treatment can significantly improve the success rate of fetal protection,improve the body hormone level and immune function,and the incidence of adverse reactions is low.

[Key words]Low Molecular Weight Heparin;Recurrent abortion;Immune function;Hormone

[中图分类号]R714.21

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2019）6（a）-0145-03

[基金项目]广东省阳江市医疗卫生类科技计划项目（社发[2018]64）

（收稿日期：2019-01-29

本文编辑：祁海文）