Article Info

随着社会的进步，人们生活水平的提高，动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤等慢性疾病的发病率逐年上升，目前已成为危害人类健康的重要疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）属于Ⅱ型核激素受体超家族成员[1]，1990年由Isseman 首先在小鼠肝脏克隆发现，其分子量大约在55 kD，因其能被一类脂肪酸样化合物-过氧化物酶体增殖物（PP）活化，因而得名。PPARγ的基本功能包括调节脂肪酸的储存和糖代谢，随着研究的深入，发现PPARγ 及翻译后的磷酸化修饰还具有多种生物学效应，研究表明，PPARγ 及其磷酸化在促进肿瘤细胞凋亡、细胞分化、肥胖、糖尿病、炎症和动脉粥样硬化方面亦发挥重要作用[2]。使得PPARγ 及其磷酸化成为临床医学和药理学研究的热点，并有望成为治疗上述疾病的新的药物靶点。本研究就PPARγ 及其磷酸化修饰与疾病间的研究进展作一综述。

1 PPARγ

1.1 PPARγ 的结构和分布

根据结构的差异，PPAR 可分为三种亚型：PPARα，PPARβ 和PPARγ。PPARγ 含有4 个功能区（图1），与N 末端连接的A/B 结构域，与DNA 结合相关的C 结构域、D 结构域以及一个与C 末端配体结合的E/F 结构域[3]。N 端是非配体依赖的转录活化域（A/B 区），亦称为激活功能1 区（AF-1），主要负责PPARγ 的磷酸化修饰；C 区上70 个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD），主要促进靶基因启动子区PPARγ 与反应元件的结合；是PPARγ 发挥转录活性的主要位置；D 区将DBD 与配体结合区相连，是辅助因子结合区域；E/F 区，负责配体特异性及PPAR 的激活从而增加靶基因的表达，又叫AF-2 区。PPARγ 的分布广泛，在细胞内，PPARγ 在脂肪细胞中表达最广泛，但其在平滑肌细胞、单核巨噬细胞多种细胞中表达也相对较高[4]。在组织中，PPARγ 主要在脂肪组织中表达，在结肠和盲肠黏膜中度表达，在骨骼肌和肝脏中表达较少。

PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ；AF-1：非配体依赖的活化转录结构域；DBD：DNA 结合结构域；AF-2：配体依赖的活化转录结构域。

图1 PPARγ 结构图

1.2 PPARγ 的磷酸化修饰

PPARγ 的翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、泛素化等[5]，磷酸化是一种最常见的翻译后修饰形式，由三磷酸腺苷（ATP）提供磷酸基，并在蛋白激酶的催化下完成，是PPARγ 第一个被报道的修饰形式。PPARγ的磷酸化过程包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、细胞周期素依赖的蛋白激酶5（Cdk5）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。近年来研究发现，PPARγ 的功能及作用与翻译后的磷酸化修饰密切相关，PPARγ 的AF1 区域由PPARγ1 的丝氨酸82 位点（Ser82）和PPARγ2 的丝氨酸112 位点（Ser112）活化MAPK 来抑制PPARγ 的转录活性[6]。Ser112 位点被MAPK 磷酸化后，可以抑制PPARγ 同配体的结合，从而降低PPARγ 蛋白的活性。而PPARγ 激动剂可抑制PPARγ的磷酸化作用，因此，PPARγ 相应位点的磷酸化修饰与PPARγ 的活性及功能密切相关。

2 PPARγ 及其磷酸化修饰与疾病

2.1 PPARγ 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（athero sclerosis，AS）是一种慢性炎症性的病理改变，是冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、外周血管病的主要病因。PPARγ 作为一种与代谢相关的核受体转录因子，在血管硬化的病理发生过程中起重要作用[7-8]。PPARγ 与动脉粥样硬化存在相关性，有研究证明PPARγ 能抑制动脉粥样硬化的发展，在巨噬细胞中敲除PPARγ 可加速动脉粥样硬化的发生[9]。制造动脉粥样硬化模型后发现，主动脉中PPARγ 与低密度脂蛋白胆固醇增高程度、动脉粥样硬化程度成负相关，加用PPARγ 激活剂可以明显减轻动脉粥样硬化的程度[10]。载脂蛋白E 基因敲除小鼠（Apo-/-）使用PPARγ 激动剂，可减轻动脉粥样硬化的发展，同时减少颈动脉球囊损伤后颈动脉内膜的增生[11]。孔杰辰等[12]发现在动脉粥样硬化性急性脑梗塞患者体内，PPARγ 表达增多。脂质代谢异常是动脉粥样硬化发展最重要的病因。PPARγ 缺乏型新生小鼠在出生后不久即出现严重的脂肪代谢障碍[13]，HDL 可能通过上调PPARγ/CD36 途径，增加脂多糖（LPS）刺激的炎性脂肪细胞对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取[14]。缺血再灌注损伤时可通过降低PPARγ 的磷酸化来抑制PPARγ 信号通路的激活。说明PPARγ 及其磷酸化与动脉粥样硬化密切相关。

2.2 PPARγ 与糖尿病

PPAR-γ 及其磷酸化与糖尿病密切相关，可通过多种途径调节糖代谢。高血糖刺激作用下，髓核细胞中PPARγ 的表达增加，并与葡萄糖浓度呈正比关系[15]。噻唑烷二酮（TZD）可增强2 型糖尿病患者的胰岛素作用[1]，使糖化血红蛋白和空腹血糖均降低。在骨骼肌中，微小核糖核酸27-α（miR-27α）可通过抑制PPARγ 损害胰岛素作用，从而调控血糖[16]。PPARγ 是胰岛素作用的重要蛋白[17]，氨基末端激酶（JNK）是MAPK 的家族成员之一，JNK 通路可以通过调控PPARγ 的表达，抑制胰岛细胞的凋亡，改善胰岛素抵抗[18]。甲状腺激素受体相关蛋白3（Thrap3）在PPARγSer273 磷酸化时可以直接与PPARγ 相互作用，Thrap3/PPARγ 复合物可能是2 型糖尿病的有效治疗靶点。这不仅让研究者对PPARγ 磷酸化有了新的认识，同时表明PPARγ的磷酸化修饰位点可能成为糖尿病新的治疗靶标。

2.3 PPARγ 与肿瘤

最近的研究表明，PPARγ 在受体激活条件下可参与多种与肿瘤相关基因的调节[19]。PPARγ 在多种肿瘤细胞中均有表达，包括胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肺癌和乳腺癌等。PPARγ 激动剂和抑制剂抗肿瘤作用主要在其可诱导细胞凋亡，抑制血管生成及降低抗凋亡因子的表达[20-22]。在胃癌细胞中，PPARγ 通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3 从而诱导生长抑制、促进细胞凋亡[23]。罗格列酮通过抑制TLR4 依赖性MAPK 途径，抑制食管癌细胞增殖并诱导其凋亡[24-25]。在肝细胞癌（HCC）中PPARγ 被下调，异位表达PPARγ可抑制HCC 细胞的转移活性[26]。肾癌中，PPARγ 激动剂和抑制剂均可抑制肾癌细胞A498 细胞的增殖，诱导其凋亡，从而产生抗肿瘤作用[27]。同时PPARγ 激动剂罗格列酮与放射治疗联合应用可增强放疗的有效性，抑制肿瘤的局部增长，降低远处转移风险并延缓肿瘤复发[28]。但PPARγ 在肿瘤发展中的作用可能也与PPARγ 翻译后磷酸化修饰有关。TZD 阻断Ser273磷酸化可增加DNA 损伤的累积，促进细胞凋亡。PPARγ Ser82/Ser84 位点可以通过丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）增加小鼠（Ser82）和人（Ser84）磷酸化在肝肿瘤中的表达[29]。人纤维肉瘤细胞中PPARγ Ser84（小鼠Ser112）有促进细胞增殖作用[30]。在结肠癌中，促胃液素可以通过PPARγ 磷酸刺激肿瘤细胞的增殖，如果磷酸化位点突变（Ser84）则可逆转促胃液素的效应。这表明PPARγ及其磷酸化修饰与多种肿瘤的发生发展有关，提示其可能成为肿瘤治疗的靶标。

3 讨论

目前动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤的发病率不断上升，已严重威胁人类健康，PPARγ 与这些疾病的发生发展密切相关。细胞沉默调节蛋白1（SIRT1）可通过去乙酰化PPARγ 抑制PPARγ 的表达，从而延缓衰老，同样PPARγ 可以负反馈抑制SIRT1 的表达进而促进衰老，因此笔者推测SIRT1 与上述疾病也有一定关系，但目前研究较少。虽然目前PPARγ 及其磷酸化的研究成果已为疾病的治疗提供了新的思路，但有许多PPARγ 的代谢通路和转录后修饰的蛋白酶所调控靶基因机制还不清楚。笔者相信，随着研究的不断进展，PPARγ 及其磷酸化作为疾病治疗的靶标的研究会逐步明确，并有望对这些疾病的预防和治疗起到至关重要的作用。

[参考文献]

[1] Han L，Shen WJ，Bittner S，et al.PPARs：regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease.Part Ⅱ：PPAR-β/δ and PPAR-γ[J].Future Cardiol，2017，13（3）：279-296.

[2] Sharma AK，Bharti S，Goyal S，et al.Upregulation of PPARγ by Aeglemarmelos ameliorates insulin resistance and β-cell dysfunction in high fat diet fed-streptozoto-C in induced type 2 diabetic rats[J].Phytother Rese，2011，25（10）：1457-1465.

[3] Han L，Shen WJ，Bittner S，et al.PPARs：regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease.PartⅠ：PPAR-α[J].Future Cardiol，2017，13（3）：259-278.

[4] Duan SZ，Usher MG，Mortensen RM.PPARs：the vasculature，inflammation and hypertension[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18（2）：128-133.

[5] Jiang X，Ye X，Guo W，et al.Inhibition of HDAC3 promotes ligand independent PPAR-γ activation by：protein acetylation[J].J Mol Endocrinol，2014，53（2）：191-200.

[6] Tian L，Wang C，Hagen FK，et al.Acetylation-defective mutants of PPARγ is associated with decreased lipid synthesis in breast cancer cells[J].Oncotarget，2014，5（17）：7303-7315.

[7] Cai W，Yang T，Liu H，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ）：Amastergatekeeper in CNS injury and repair[J].Prog Neurobiol，2017，10（2）：163-164.

[8] Villapol S.Roles of peroxisome proliferator-activated receptor γ on brain and peripheral inflammation[J].Cell Mol Neurobiol，2018，38（1）：121-132.

[9] Huang JV，Greyson CR，Schwartz GG.PPAR-γ as a therapeutic target in cardiovascul-ardisease：evidence and uncertainty[J].J Lipid Res，2012，53（9）：1738-1754.

[10] Li B，Chen M，Guo L，et al.Endogenous 2-arachidonoylglycerol alleviates cyclooxygenases-2 E1 evation-mediated neuronal injury from SO2 inhalation via PPARγ pathway[J].Toxicol Sci，2015，147（2)：535-548.

[11] Lim S，Lee KS，Lee JE，et al.Effect of a new PPAR-γ agonist，lobeglitazone，on neneo in Timal for mation after balloon injury in rats and the development of Atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，243（1）：107-119.

[12] 孔杰辰，李美玉，赵颖宇，等.探究急性脑梗塞患者血清PPARγ 检测的意义[J].中国临床实用医药，2016，7（1）：62.

[13] O′Donnell PE，Ye XZ，Dechellis MA，et al.Lipodystrophy，diabetes and normal serum insulin in PPARγ-deficient neonatal mice[J].PLoS One，2016，11（8）：e0160636.

[14] Zhong Q，Zhao S，Yu B，et al.High-density lipoprotein increases the uptake of oxidized low density lipoprotein via PPARγ/CD36 pathway in inflammatory adipocytes[J].Int J Biol Sci，2015，11（3）：256-265.

[15] Jiang C，Liu S，Cao Y，et al.High glucose induces autophagy through PPARγ-dependent pathway in human nucleus pulposus cells[J].PPAR Res，2018，2018（2）：1-9.

[16] Yu Y，Du H，Wei S，et al.Adipocyte-derived exosomal MiR-27a induces insulin resistance in skeletal muscle through repression of PPARγ[J].Theranostics，2018，8（8）：2171-2188.

[17] Liu HJ，Zhang CY，Song F，et al.A novel partial agonist of peroxisome proliferator activated receptor γ with excellent effect on insulin resistance and type 2 diabetes[J].J Phamacol Exp Ther，2015，353（3）：573-581.

[18] Koh ES，Lim JH，Kim MY，et al.Anthocyanin-rich Seoritae extract ameliorates renal lipotoxicity via activation of AMPactivated protein Kinase in diabetic mice[J].J Transl Med，2015，1（13）：203.

[19] 张瑜，邢志佳，马宇衡，等.PPARγ 激动剂的研究进展[J].中国新药杂志，2015，23（7）：771-777.

[20] 吴良洪，程南生，熊先泽，等.PPARγ 配体RGZ 对胆管癌移植癌抗肿瘤活性的实验研究[J].四川医学，2017，38（4）：376-381.

[21] 李西梅，张月萍，高端萍，等.PPARγ 在结肠癌中的表达及其临床意义[J].宁夏医学杂志，2016，38（3）：212-214.

[22] 王鹏，李晋福，弓俊胜，等.过氧化物酶体增殖物激活受体γ 与肿瘤[J].中华临床医师杂志电子版，2016，10（20）：3081-3084.

[23] Kim SY，Kim MS，Lee MK，et al.PPARγ induces growth inhibition and apoptosis through upregulation of in sulinlike growth factor-binding protein-3 in gastric cancer cells[J].Braz J Biol Res，2015，48（3）：226-233.

[24] Lam M，Samuel C，Royce S，et al.Differential inhibition of airway contraction by relaxin and rosiglitazone[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，191（13）：4999.

[25] Wu K，Yang Y，Liu D，et al.Activation of PPARγ suppresses proliferation and induces apoptosis of esophageal cancer cells by inhibiting TLR4-Dependent MAPK pathway[J].Oncotarget，2016，7（28）：44 572-44 582.

[26] Shen B，Chu ES，Zhao G，et al.PPARγ inhibits hepatocellular carcinoma metastases in vitro and in mice[J].Br J Cancer，2012，106（9）：1486-1494.

[27] 业磊，佟发春，李健康，等.PPARγ 在肾癌细胞凋亡中的调控作用[J].昆明医科大学学报，2018，39（5）：29-34.

[28] Huang GD，Li MY，Jie L，et al.Synergy between peroxisome proliferator activated receptor γ agonist and radiotherapy in cancer[J].Cancer Sci，2018，109（7）：2243-2255.

[29] Shu Y，Lu Y，Pang X，et al.Phosphorylation of PPARγ at Ser84 promotes glycolysis and cell proliferation in hepatocellular carcinoma by targeting PFKFB4[J].Oncotarget，2016，7（47）：76 984-76 994.

[30] Pang X，Shu Y，Niu Z，et al.PPARγ1 phosphorylation enhances proliferation and drug resistance in human fibrosarcoma cells[J].Exp Cell Res，2014，322（1）：30-38.