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复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是育龄妇女常见病，指同一性伴侣连续3次或3次以上于妊娠28周前自然流产，且多数专家认为，连续2次自然流产即应引起重视并予以相应评估[1]。RSA病因复杂，主要包括遗传因素、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。除此之外，仍有部分病因不明[2]。随着RSA病因学研究进展，内分泌因素导致流产中，多囊卵巢综合征（polycysticovary syndrome，PCOS）中胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及普通人群IR所致RSA越来越受重视。有研究显示[3]，IR可增加孕妇流产风险。二甲双胍是目前临床应用最广泛的双胍类口服降糖药，可降低胰岛素浓度，而不影响正常血糖水平，对IR具有较好改善效果[4]。本研究将二甲双胍应用于RSA治疗，预防流产效果良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2018年1月我院收治的100例IR的RSA患者，所有患者均已接受二甲双胍药物知识健康教育，根据治疗方案将其分为对照组（48例）与观察组（52例）。所有患者对本次研究均知情同意，且本次研究经过我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①IR指数（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）＞1.66；②肝、肾功能良好；③经超声及妇科检查子宫内膜、息肉、双附件均正常；④夫妇染色体正常；⑤无血栓史；⑥男方血常规、肝功能、精液检查均正常。排除标准：①子宫畸形或子宫黏膜下肌瘤患者；②严重感染患者；③自身免疫系统疾病患者。对照组中，年龄23～38岁，平均（28.63±2.47）岁；流产次数 3～4 次，平均（3.24±0.37）次。观察组中，年龄 24～38 岁，平均（28.94±2.41）岁；流产次数3～4 次，平均（3.56±0.42）次。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组患者孕前3个月开始口服二甲双胍片（贵州天安药业股份有限公司，国药准字H20073382，规格：0.5 g/片），第 1 周为 0.5 g/次，1 次/d；第 2 周为0.5 g/次，2 次/d；第 3 周开始为 0.5 g/次，3 次/d；连续服用3个月。服用3个月后复查胰岛素，如胰岛素值正常，停用二甲双胍，让其妊娠；复查胰岛素值异常，则继续二甲双胍口服，0.5 g/次，3次/d，再次连续服用3个月后复查胰岛素，复查胰岛素值正常，则停用二甲双胍，让其妊娠。妊娠后停用二甲双胍。

观察组患者孕前3个月口服二甲双胍片，方式同对照组。妊娠后继续口服二甲双胍，0.5 g/次，3次/d。妊娠16周后，无流产症状，停服二甲双胍。

两组患者妊娠后均行阴道B超检查确诊宫内妊娠，监测孕妇血液人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）、雌二醇、孕酮水平，密切观察患者临床表现。若出现阴道流血及下腹疼痛症状，且孕酮低于正常值时予以黄体酮注射液（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44020562，规格：1 ml∶10 mg）安胎治疗，10～20 mg/次，2～3 次/周。妊娠达到10周，无阴道流血及下腹痛等流产症状，检查孕酮值正常后停用黄体酮注射液。以成功妊娠达到或超过28周为目标。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后的HOMA-IR变化，记录两组患者的妊娠结局，同时对两组孕妇妊娠期间阴道流血、下腹疼痛、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）、胎儿生长受限等不良反应发生率进行统计。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HOMA-IR的比较

两组患者治疗前的HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的HOMA-IR低于治疗前，且观察组患者治疗后的HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组患者治疗前后HOMA-IR的比较（

2.2 两组患者妊娠结局的比较

对照组患者流产16例，流产率为33.33%（16/48）；观察组患者流产7例，流产率为13.46%（7/52）。观察组患者的流产率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.565，P=0.018）。

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

观察组患者的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

流行病学调查研究显示临床上自然流产发生率为15%～25%，2次或2次以上流产者约占生育期妇女的5%，3次或3次以上者约占1%[5]。自然流产复发风险随流产次数增多而增加，1次自然流产后，再次流产率为13%～17%；2次自然流产后，流产复发风险约为1次自然流产后的3倍，发生率达38%；有4次以上自然流产史者，如得不到适当治疗，多数再次妊娠流产[6]。反复流产使夫妇双方遭受健康、精神、经济上的巨大打击，因此，有效治疗RSA十分重要。

RSA病因复杂，近期有研究显示IR与之相关[7]，治疗IR可有助于降低自然流产率。IR是指机体对胰岛素生理作用反应性或敏感性降低，属于一种病理生理机制，并非实质性疾病，需长期调控治疗[8]。目前临床对于IR导致流产的机制尚未完全明确，据有关文献[9]报道，可能与以下原因有关：IR患者血液中胰岛素浓度高，呈高胰岛素血症状态，可直接作用于卵巢卵泡膜细胞，引起卵泡发育障碍，从而影响胚胎着床与受孕；且IR可降低孕早期免疫抑制性糖蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白-1浓度，从而增加孕早期流产概率；同时IR还可上调血浆纤溶酶原激活物抑制剂水平，诱发绒毛血栓形成，影响胎盘血供，导致流产。

既往对于自然流产临床主要予以黄体酮治疗。黄体酮对妊娠胎儿的生长发育具有重要作用，其与特异靶组织受体结合，可通过抑制母体对胎儿抗原的免疫应答防止胚胎被母体排斥，同时可降低子宫兴奋性，有利于继续妊娠及胚胎发育[10]。若妊娠期孕妇因各种原因导致孕酮激素水平过低，妊娠将难以继续而致流产。有研究显示，补充黄体酮可有效预防流产发生[11]，黄体酮已成为临床预防自然流产的首选药物之一。但对于RSA，单纯黄体酮安胎治疗效果欠佳，且黄体酮被美国食品药品局（Food and Drug Administration，FDA）列为D类药品，安全性一直备受关注[12]。有研究显示[13]，二甲双胍有助于改善高胰岛素血症孕妇妊娠结局。本研究采用用二甲双胍治疗IR的RSA患者，有效降低了患者的HOMA-IR及流产率。二甲双胍可通过增加胰岛素受体数量，减少机体胰岛素受体结合点并增加低亲和性结合点数量，从而改善患者胰岛素敏感性及IR，被FDA列为妊娠期B类用药[14]。孕前服用二甲双胍可改善患者IR，降低血液中胰岛素水平，促进排卵，增加妊娠率；妊娠后继续服用二甲双胍，能够持续改善患者机体胰岛素水平，调整血液中免疫抑制性糖蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、血浆纤溶酶原激活物抑制剂的浓度，降低流产率。二甲双胍可改善患者IR，降低患者GDM发生率，且二甲双胍还可加强子宫血液供应，改善胎盘血供及胎儿营养状况。同时王蕴慧等[15]的研究显示，妊娠期间口服二甲双胍对后代生长发育无不良影响。本研究结果显示，观察组患者的不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示二甲双胍妊娠期口服安全性较高。

综上所述，二甲双胍治疗IR的RSA方便、经济、安全、高效，可于临床推广。

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