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淋巴瘤属于血液系统恶性肿瘤，种类较多，异质性较强，发病机制复杂。EB病毒（EBV）属于人类疱疹病毒4型，是一种嗜人类淋巴细胞的DNA病毒[1]。近年来许多研究结果发现EBV感染与恶性淋巴瘤之间存在密切关系，认为该病毒是恶性淋巴瘤发病原因之一[2]。本研究对不同类型的淋巴瘤患者外周血EBV的阳性率进行分析，探讨不同类型的淋巴瘤患者外周血EBV检测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1～12月我院明确诊断的80例淋巴瘤患者的临床资料，在初治前均行外周血EBVDNA检测，排除其同期治疗后才行外周血EBV检测的患者。所有淋巴瘤组织切片均由我院病理学专家阅片，经组织病理学、免疫组化检查确诊，依据WHO 2008年淋巴瘤新分类标准[3-4]进行组织形态学分型。80例明确诊断为淋巴瘤的患者中，男52例，女28例；年龄9～78岁，中位发病年龄55岁；肿瘤来源及部位：鼻咽部及鼻腔淋巴瘤10例，浅表淋巴结内淋巴瘤46例（其中来源颈部淋巴结22例、腋窝淋巴结14例、腹股沟淋巴结10例），胃肠组织淋巴瘤15例，纵隔巨大包块淋巴瘤6例，皮肤淋巴瘤2例，宫颈组织淋巴瘤1例。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

通过实时荧光定量PCR检测初治前患者外周血EBV-DNA拷贝数。按EBV-DNA拷贝数分为EBV-DNA阳性（≥500 IU/ml）和 EBV-DNA 阴性（＜500 IU/ml），分析外周血EBV-DNA在不同类型淋巴瘤之间的表达情况。

1.3 观察指标

观察不同部位来源的淋巴瘤、不同组织学类型的淋巴瘤中EBV-DNA表达情况。比较淋巴瘤患者中不同年龄、性别、B症状以及Ann Arbor临床分期中EBV-DNA的表达情况。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计量资料以均数±标准差

表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同部位淋巴瘤外周血中EBV-DNA的阳性表达

来源于鼻腔/鼻咽部和纵隔组织的淋巴瘤患者中，T、NK/T细胞淋巴瘤患者外周血EBV阳性表达率明显高于B细胞淋巴瘤患者，差异均有统计学意义异（P＜0.05）；来源于其他部位肿瘤的组织形态学分型阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1 不同部位淋巴瘤外周血中EBV-DNA的阳性表达

与B细胞淋巴瘤比较，△P＜0.05

2.2 不同组织学类型淋巴瘤EBV-DNA的阳性表达

非霍奇金淋巴瘤患者与霍奇金淋巴瘤患者的EBV阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T、NK/T细胞淋巴瘤患者EBV阳性表达率（72.0%）明显高于B细胞淋巴瘤患者（40.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 不同组织学类型淋巴瘤EBV-DNA的阳性表达[n（%）]

与B细胞淋巴瘤比较，△P＜0.05

2.3 淋巴瘤不同临床特征外周血EBV-DNA的阳性表达

不同年龄、性别及有无B症状的外周血EBVDNA的阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期患者中EBV-DNA阳性表达率（34.4%）明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者（62.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 淋巴瘤不同临床特征外周血EBV-DNA的阳性表达

与Ⅲ～Ⅳ期比较，△P＜0.05

3 讨论

大量研究显示，淋巴瘤的发生与EBV感染密切相关，但其发生机制尚不明确。有研究显示，EBV可能通过上调Bcl-2以及其他抑制凋亡的蛋白，激活NF-κB信号传导通路导致IL-10表达增多，使细胞间的增殖与凋亡失衡，引起淋巴细胞克隆性增殖和肿瘤的发生[5-6]。随着临床对EBV在淋巴瘤发病中作用的深入研究，认为外周血EBV-DNA可作为诊断EBV相关疾病的重要检测指标，众多学者和专家认为通过检测外周血EBV-DNA载量可作为临床上诊断、分期以及评估淋巴瘤病情进展及预后的重要参考指标[7-8]。

EBV在不同类型的淋巴瘤患者中存在差异。本研究结果显示，T、NK/T细胞淋巴瘤EBV-DNA阳性表达率明显高于B细胞淋巴瘤，差异有统计学意义（P＜0.05）。可能是因为NK/T细胞淋巴瘤恶性程度较高，其发生与EBV感染更加密切相关[9]。EBV是一种B淋巴细胞病毒，可使NK/T细胞感染致EBNA1表达激活活性氧导致染色体畸变、LMP1诱导表达survivin，激活NF-kB、PI3K/Akt通路而抑制细胞凋亡，促使肿瘤发生[10]。NK/T细胞淋巴瘤几乎都与EBV相关，大多数患者肿瘤组织中均可检出EBV、外周血也能检测出EBV-DNA[11]。有文献报道，EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤预后较阴性患者差[12]。因此监测EBVDNA可在临床上评估肿瘤负荷及治疗效果，以及帮助不同类型淋巴瘤治疗结束后对最小残留病灶的评估[13]。随着目前PCR技术的发展，众多学者关注外周血EBV-DNA与淋巴瘤预后的关系，发现外周血EBV-DNA是淋巴瘤的不良预后指标，且可动态监测EBV-DNA，及时了解淋巴瘤状态，为临床上判断疗效提供依据[14]。

本研究结果显示，Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期患者中EBV-DNA阳性表达率（34.4%）明显低于Ⅲ~Ⅳ期患者（62.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。提示临床分期晚期的患者EBV阳性表达率高，提示病情较严重，预后较差。可认为外周血EBV-DNA阳性的患者生存期较短，针对这部分淋巴瘤患者需行强化疗、自体造血干细胞移植或加入临床试验等治疗。但因本研究病例数较少，样本量小，还需通过大样本研究、多中心研究来进一步证实该结论。

综上所述，EBV感染与淋巴瘤的发生密切相关，外周血EBV-DNA检测对淋巴瘤诊断、预后判断具有较好的应用价值，且检测手段方便，快捷。EBV针对不同类型的淋巴瘤患者，表达存在差异[15]，因此对于淋巴瘤患者是否存在EBV感染应引起临床医师的重视，早发现、早治疗，降低EBV相关淋巴瘤的发生率。

[参考文献]

[1]陈丹，钱家鸣.慢性活动性EB病毒感染[J].胃肠病学和肝病学杂志，2016，25（10）：1193-1197.

[2]王小艺，岑溪南，任汉云，等.淋巴瘤患者EBV感染状态的调查[J].中国实验血液学杂志，2014，22（6）：1584-1590.

[3]李敏，高子芬.淋巴瘤的病理诊断[J].临床内科杂志.2015，32，（3）：152-154.

[4]石远凯，孙燕，刘彤华，等.中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015 年版）[J].中华肿瘤杂志，2015，37（2）：148-158.

[5]Gires O，Zimber-Strol U，Gonnella R，et al.Latent membrane protien 1 of Epstein-Barr virus mimices a constitutively active receptor molecule[J].EMBOJ，1997，16（20）：6131-6140.

[6]Samanta M，lwakiri D，Takada K.Epstein-Barr virus-encoded small RNA induces IL-10 through RIG-I-mediated IRF-3signaling[J].Oncogene，2008，27（30）：4150-4160.

[7]Kanakry JA，Hegde AM，Durand CM，et al.The clinical significance of EBV DNAin the plasma and peripheral bloodmononuclear cells of patients with orwithout EBV diseases[J].Blood，2016，127（16）：2007-2017.

[8]刘文硕，南飞飞，贾思思，等.结外NK/T细胞淋巴瘤检测EB病毒与疗效关系的研究[J].中国肿瘤临床，2015，42（2）：105-108.

[9]张静，岳磊，李颖璐.NK/T细胞淋巴瘤患者外周血EB病毒检测价值分析[J].中国实验血液学杂志，2017，25（2）：460-464.

[10]Sun L，Zhao Y，Shi H，et al.LMP-1 induces survivin expression to inhibit cell apotosis through the NF-kB and PI13/Akt signaling pathways in nasal NK-T-cell lymphoma[J].Oncol Rep，2015，33（5）：2253-2260.

[11]Gu L，Hong L，Ling Z，et al.Establishment and characterization of a CD20-positive NK/T-cell lymphoma cell line[J].Clin Lab，2015，61（7）：731-739.

[12]安娜，谢亚萍，徐颖，等.血浆EB病毒DNA在弥漫大B细胞淋巴瘤中的预后意义[J].中华内科杂志，2017，56（11）：839-841.

[13]Tse E，Kwong YL.The diagnosis and management of NK/T-cell lymphomas[J].J Hematol Oncol，2017，10（1）：85.

[14]Sato A，Nakamura N，Kojima M，et al.Clinical outcome of Epstein-Barr virus-positive diffuse lagre B-cell lymphoma of the elderly in the rituximab era[J].Cancer Sci，2014，105（9）：1170-1175.

[15]周静，肖毅.EB病毒与其相关淋巴瘤的研究进展[J].中国实验血液学杂志，2018，26（1）：292-295.