结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围的恶性肿瘤，每年约有69万患者死于结直肠癌，其主要死因是肝转移。肝脏是结直肠癌转移最主要的靶器官，肝脏转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。据统计，结直肠癌患者发生肝转移的概率高达50%，其5年生存率不到10%。结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CLM）已是一大世界性难题[1-4]。

近年来趋化因子受体是肿瘤转移领域的研究热点。许多肿瘤细胞类型，都能高表达趋化因子和趋化因子受体，它们在肿瘤部位新生血管生成、肿瘤细胞增殖、特异性转移中发挥着重要作用[5]。本文就趋化因子受体 6（chemokine receptor 6，CCR6）在结直肠癌肝转移中的研究进展作一综述。

已有20种不同的趋化因子受体被发现，它们具有许多共同的结构特征，由大约350个氨基酸组成，有酸性的N末端，可与其配体结合，与G蛋白耦联的胞内区，含有丝氨酸/苏氨酸的C末端，可被磷酸化，参与受体调节[6]。

趋化因子受体是一类G蛋白偶联受体家族，可介导一系列细胞生物学效应，表达于上皮细胞、骨髓来源的白细胞亚群、血管内皮细胞等的表面。依据结合的不同配体分类，被分为CR（XC chemokine recep tors）、CCR（CCchemokinereceptors）、CXCR（CXC chemokine receptors）、CX3CR（CX3C chemokine receptors）[7]。

趋化因子受体6属于CCR类中G蛋白耦联的7次跨膜蛋白。其他趋化因子受体，一个可以绑定几个趋化因子，但经典钙动员和CCR6转染细胞系的迁移实验均表明CCR6只有一个配体趋化因子CCL20（CC chemokine ligand 20，CCL20）[8]， 所以 CCR6 又称孤儿受体。CCL20主要由肝、小肠、肺等组织中的细胞分泌，它可以招募表达CCR6的细胞到炎症部位[9]。

CCR6常见表达于淋巴结、胸腺、未成熟的树突状细胞（iDCs）、活化的T淋巴细胞、B细胞及多种肿瘤细胞等[10-12]。CCR6与CCL20结合后可引起细胞的肌动蛋白聚合、伪足形成而引起细胞迁移。

CCR6与肿瘤侵袭、转移的相关性逐渐受到重视。与正常组织或细胞相比，在喉癌组织或细胞中，CCR6的表达水平更高，对CCR6的抑制可以抑制细胞的增殖和转移，CCR6可以激活p38信号通路促进喉癌的进展[13]。在非小细胞肺癌及食管鳞癌中的研究提示CCL20及CCR6可能促进了肿瘤的侵袭及淋巴结转移[14-15]。有研究表明CCL20/CCR6可以通过上调基质金属蛋白酶-3增强甲状腺癌细胞的入侵和迁移[16]。

CCR6可作为肿瘤预后标志。Zhang等[17]用western blotting检测胃癌组织中CCR6表达，并与邻近的非肿瘤组织进行对比，对372个胃癌术后样本进行免疫组化，Cox回归分析表明，CCR6高表达是胃癌患者独立的预后因子。在原发性肝细胞肝癌中，Du等[18]研究表明CCR6参与了原发性肝癌的迁移和侵袭能力，可能成为原发性肝癌的一个预后因子。Xu等[19]发现在乳腺癌局部组织中大量富集的CCR6与患者不良预后密切相关。

Hu[20]在原发性肿瘤的研究证明CCR6可能提示异时性远处转移，是远距离转移的独立的风险因素。Dellacasagrande等[21]认为CCR6阳性的恶性肿瘤细胞在人类肝细胞持续表达CCL20的诱导下，会发生定向肝内转移，研究中发现甲状腺癌、卵巢癌和结肠癌肝转移灶中CCR6表达明显增强，或许通过CCR6的介导作用发生肝脏转移，该现象在人类各种肿瘤中普遍存在，这也与“归巢”理论相符合。

与正常的结肠黏膜组织和正常肝组织的低CCR6表达相比，CCR6在结直肠癌和结直肠癌肝转移组织表达明显提高[22]。可能是结肠癌细胞以有效的自分泌和/或旁分泌环为基础的前提下，以非极性的方式同时表达CCL20和CCR6[23]。

Liu等[24]数据表明CCR6是促进结直肠癌细胞在体内转移的一个关键因素，肿瘤细胞中CCR6过表达可以促进结直肠癌肝转移，是肝转移的一个独立危险因素。可能是CCR6及CCL20在结直肠癌和肝转移病灶中形成的浓度梯度，提供了结直肠癌细胞顺浓度梯度向肝脏特异性转移的路径[25]，但结肠癌肝转移具体机制仍有待进一步论证。因Thl7细胞上表达CCR6[26]，CCR6也被视为Th17细胞表面的分子标志物。Thl7细胞是一种辅助性T细胞亚群，主要分泌细胞因子IL-17。Liu等[27]研究表明结肠癌组织中明显升高的Th17细胞数目与患者不良预后显著相关，IL-17有促进血管新生而加速肿瘤生长的能力，且与结直肠癌患者的低存活率有关。卢喜等[28]发现IL-17在结肠癌肝转移瘤中表达增加，且与肝转移瘤进展呈正相关。肿瘤微环境中的IL-17又可促进CCL20的分泌[29]，促进Thl7细胞的表面表达CCR6，使Th17容易聚集到炎症部位。肝组织产生的CCL20可能是通过募集CCR6阳性的IL-l7产生型细胞而发挥作用，表达CCR6的Th17细胞通过以上所述的这种正反馈循环，可促进肿瘤进展。

已有发现上皮间质转化 （epithelial mesenchymal transition，EMT）与结肠癌肝转移相关[30]。在肿瘤侵袭和转移过程中发生EMT，表现为具有极性的上皮细胞失去特性，获得间充质细胞的特性，变得孤立、运动能力增强、耐凋亡，导致细胞的侵袭和迁移能力增加[31]。EMT包括上皮标志物表达和功能缺失，如E-钙黏蛋白（E-cadherin）、β 连环蛋白（β-catenin）、细胞角蛋白等的丢失，并且有波形蛋白（Vimentin）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、基质金属蛋白、平滑肌肌动蛋白等间质细胞标志物过量表达[32]。

CCR6可能参与结肠癌细胞发生EMT，Kapur等[33]用免疫组化法、RT-qPCR法、蛋白免疫印迹法和流式细胞方法检测结肠癌/组织中的CCR6和EMT相关标志物的表达水平。利用Trans-well系统和BrdU分析法测定CCL20刺激应答后的细胞增殖能力、迁移能力、侵袭能力。结果显示：CCR6表达水平与远处转移有关，有远处转移的肿瘤中，CCR6表达最高，经CCL20刺激后，与EMT相关的指标，如Vimentin、βcatenin、E-cadherin、N-cadherin、α-SMA 等有明显的变化。

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT） 和细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK1/2）通路与肿瘤转移密切相关。这两条经典通路既可以诱导调控EMT，又与CCL20/CCR6密切相关。在结直肠癌中发现，CCR6部分通过PI3K/AKT激活增强了结直肠癌细胞的侵袭性 [24]，PI3K/AKT通路被激活后可促进β-catenin表达[34]，并具有上调基质金属蛋白酶增加结肠癌侵袭力的作用[35]，基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）又可促使PI3K/AKT通路活化，提高肿瘤细胞肝转移的潜能[36]。ERK1/2作为酪氨酸激酶受体经典信号通路，直接或间接上调Vimentin的表达，从而诱导多种肿瘤细胞发生EMT[37]。Efferth等[38]研究证明，如果ERK1/2信号通路被阻断，FasL诱导结肠癌细胞发生EMT的过程也会受到抑制。Th17细胞可分泌因子IL-17、IL-26。Chin等[39]试验表明，IL-17诱导CCR6表达和细胞迁移可通过ERK介导。Dambacher 等[40]发现 IL-26 可通过 ERK-1/2、Akt、SAPK/JNK-MAP等信号转导通路调控肠上皮细胞，有报道 CCL20/CCR6通过激活 PI3K/AKT、ERK-1/2信号轴诱导结肠癌细胞发生EMT[41]。

趋化因子受体CCR6与结直肠癌肝转移的关系密切，结直肠癌细胞上调表达CCR6，可能通过激活PI3K/AKT、ERK1/2通路的磷酸化和上调诱导发生EMT，引起结直肠癌细胞的过度增殖、迁移，促进结直肠癌细胞肝转移，值得大量实验进一步研究和论证，随着深入的研究，CCR6可能是潜在的新的预后标志物及发生远处转移的重要预测指标，有望为恶性肿瘤靶向治疗提供新的途径，如CCL20/CCR6轴、CCL20/CCR6/IL-17 轴、CCR6-PI3K/AKT-EMT、CCR6-ERK1/2-EMT等可以作为新的潜在的治疗靶点，显现出重要的临床应用价值。

CCR6/CCL20与不同恶性肿瘤之间的信号传递过程、与EMT相关性、与其他趋化因子及其受体有何联系等问题的研究可为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新依据。

[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA-Caner J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2]Meza R，Jeon J，Renehan AG，et al.Colorectal cancer incidencetrendsintheUnitedStatesandUnitedKingdom：evidence of right-to left-sided biological gradients with implications for screening[J].Cancer Res，2010，70（13）：5419-5429.

[3]DeSantis CE，Lin CC，Mariotto AB，et al.Cancer treatment and survivorship statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（4）：252-271.

[4]陈冲，闫智勇.结肠癌肝转移动物模型研究进展[J].现代中西医结合杂志，2012，21（1）：98-100.

[5]CaronniN，SavinoB，RecordatiC，etal.Cancerandchemokines[J].Methods Mol Biol，2016，1393：87-96.

[6]王宇鹏，李彩霞，张淑坤.CC亚族趋化因子配体20与胰腺癌[J].中国中西医结合外科杂志，2017，23（1）：101-103.

[7]DomanskaUM，KruizingaRC，DunnenWF，etal.Thechemokine network，a newly discovered target in high grade glio-mas[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，79（2）：154-163.

[8]Liao F，Alderson R，Su J，et al.STRL22 is a receptor for the CC chemokine MIP-3-α[J].Biochem Biophys Res Commun，1997，236（1）：212-217.

[9]Schutyser E，Struyf S，Damme JV.The CC chemokine CCL20 and its receptor CCR6[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14（5）：409-426.

[10]Hirota K，Yoshitomi H，Hashimoto M，et al.Preferential recruitment of CCR6-expressing Th17 cells to inflamed joints via CCL20 in rheumatoid arthritis and its animal model[J].J Exp Med，2007，204（12）：2803-2812.

[11]Sisirak V，Vey N，Vanbervliet B，et al.CCR6/CCR10-mediated plasmacytoid dendritic cell recruitment to inflamed epithelia after instruction in lymphoid tissues[J].Blood，2011，118（19）：5130-5140.

[12]Frick VO，Rubie C，Kolsch K，et al.CCR6/CCL20 chemokine expression profile in distinct colorectal malignancies[J].Scand J Immunol，2013，78（3）：298-305.

[13]Lu E，Su J，Zhou Y，et al.CCL20/CCR6 promotes cell proliferation and metastasis in laryngeal cancer by activating p38 pathway[J].Biomed Pharmacother，2017，（85）：486-492.

[14]王云飞，李嘉，杜小祥，等.CCL20及其受体CCR6在非小细胞肺癌组织的表达及意义[J].中国药物与临床，2014，14（6）：743-744.

[15]李嘉，王云飞，郭石平.CCL20及其受体CCR6在食管鳞癌组织中的表达及意义[J].中国药物与临床，2014，14（6）：748-749.

[16]Zeng W，Chang H，Ma M，et al.CCL20/CCR6 promotes the invasion and migration of thyroid cancer cells via NF-kappa B signaling-induced MMP-3 production[J].Exp Mol Pathol，2014，97（1）：184-190.

[17]Zhang XG，Song BT，Liu FJ，et al.CCR6 overexpression predicted advanced biological behaviors and poor prognosis in patients with gastric cancer[J].Clinl Transl Oncol，2016，18（7）：700-707.

[18]Du D，Liu Y，Qian H，et al.The effects of the CCR6/CCL20 biological axis on the invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma[J].Int J Mol Sci，2014，15（4）：6441-6452.

[19]Xu L，Xu W，Qiu S，et al.Enrichment of CCR6+Foxp3+regulatory T cells in the tumor mass correlates with impaired CD8+T cell function and poor prognosis of brest cancer[J].Clin Immunol，2010，135：446-475.

[20]Hu D，Du C，Xue W，et al.The expression of chemokine receptors CCR6，CXCR2 and CXCR4 is not organ-specific fordistant metastasis in colorectal cancer：a comparative study[J].Histopathology，2013，63（2）：167.

[21]Dellacasagrande J，Schreurs OJ，Hofgaard PO，et al.Liver metastasis of cancer facilitated by chemokine receptor CCR6[J].Scand J Immuno1，2003，57（6）：534-544.

[22]张朋，王金庆，周勇，等.趋化因子受体CCR6及其配体CCL20与结肠癌肝转移关系的实验研究[J].中国医学创新，2015（23）：49-52.

[23]Liu J，Zhang N，Li Q，et al.Tumor-associated macrophages recruit CCR6+regulatory T cells and promote the development of colorectal cancer via enhancing CCL20 production in mice[J].PLoS One，2011，6（4）：e19495.

[24]Liu J，Ke F，Xu Z，et al.CCR6 is a prognostic marker for overall survival in patients with colorectal cancer，and its overexpression enhances metastasis in vivo[J].PLoS One，2014，9（6）：e101137.

[25]蔡昕怡，杨之斌，李云峰.趋化因子受体CCR6及其配体CCL20的表达与结直肠癌肝转移关系的实验研究[J].中国癌症杂志，2012，22（7）：510-516.

[26]Maggi L，Santarlasci V，Capone M，et al.CD161 is a marker of all human IL-17-producing T-cell subsets and is induced by RORC[J].EurJImmunol，2010，40（8）：2174-2181.

[27]Liu J，Duan Y，Cheng X，et al.IL-17 is associated with poor prognosis and promotes angiogenesis via stimulating VEGF production of cancer cells in colorectal carcinoma[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，407（2）：348-354.

[28]卢喜，郑军霞，刘晓梅，等.Th17/Treg、IL-17在近交系BALB/C小鼠大肠癌肝转移模型中表达及意义[J].中国继续医学教育，2015，7（29）：30-31

[29]Li Q，Laumonnier Y，Syrovets T，et al.Recruitment of CCR6-expressing Th17 cells by CCL20 secreted from plasminstimulated macrophages[J].Acta Biochim Biophys Sin，2013，45（7）：593-600.

[30]Hashimoto M，Kobayashi T，Tashiro H，et al.h-Prune is associated with poor prognosis and epithelial-mesenchymal transition in patients with colorectal liver metastases[J].Int J Cancer，2016，139（4）：812-823.

[31]Guarino M，Rubino B，Ballabio G.The role of epithelialmesenchymal transition in cancer pathology[J].Pathology，2007，39（3）：305-318.

[32]Tiwari N，Gheldof A，Tatari M，et al.EMT as the ultimate survival mechanism of cancer cells[J].Semin Cancer Biol，2012，22（3）：194-207.

[33]Kapur N，Mir H，Clark ICE，et al.CCR6 expression in colon cancer is associated with advanced disease and supports epithelial-to-mesenchymal transition[J].Br J Cancer，2016，114（12）：1343-51.

[34]Agarwal A，Das K，Lern er N，et al.The AKT/IKB kinase pathway promotes angiogenic/metastatic gene expression in colorectal cancer by activating nuclear factor-KB and βcatenin[J].Oncogene，2004，24（6）：1021-1031.

[35]Rychahou PG，Murillo CA，Evers BM.Targeted RNA interference of PI3K pathway components sensitizes colon cancer cells to TNF-related apoptosis-inducing ligand （TRAIL）[J].Surgery，2005，138（2）：391-397.

[36]Yamamoto H，Noura S，Okami J，et al.Overexpression of MT1-MMP is insufficient to increase experimental liver metastasis of human colon cancer cells[J].Int J Mol Med，2008，22（6）：757-761.

[37]Virtakoivu R，Mai A，Mattila E，et al.Vimentin-ERK signaling uncouples slug gene regulatory function[J].Cancer Res，2015，75（11）：2349-2362.

[38]Efferth T.Signal transduction pathways of the epidermal growth factor receptor in colorectal cancer and their inhibition by small molecules[J].Cur Med Chem，2012，19（33）：5735-5744.

[39]Chin CC，Chen CN，Kuo HC，et al.Interleukin-17 induces CC chemokine receptor 6 expression and cell migration in colorectal cancer cells[J].J Cell Physiol，2015，230（7）：1430-1437.

[40]Dambacher J，Beigel F，Zitzmann K，et al.The role of the novel Th17 cytokine IL-26 in intestinal inflammation[J].Gut，2009，58（9）：1207-1217.

[41]Cheng XS，Li YF，Tan J，et al.CCL20 and CXCL8 synergize to promote progression and poor survival outcome in patients with colorectal cancer by collaborative induction of the epithelial-mesenchymal transition[J].Cancer Lett，2014，348（1-2）：77-87.