血清C反应蛋白与基底节区脑出血早期血肿扩大的相关性研究
袁 伟1梁绍栋2张忠民2李金库2赵有志2李洪哲2▲
1.牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经外科，黑龙江牡丹江 157000
[摘要]目的探讨血清C反应蛋白（CRP）与基底节区脑出血早期血肿扩大（EHG）的关系。方法连续收集并分析2010年1月～2017年6月牡丹江医学院附属红旗医院112例基底节区脑出血患者的临床资料。根据入院后48 h内血肿体积变化分为血肿稳定组（n=81）和血肿扩大组（n=31），血肿扩大组是指入院后48 h内血肿体积绝对增长量＞12.5 ml或血肿相对增长率＞33%的患者，血肿稳定组是入院后48 h内血肿绝对增长≤12.5 ml或血肿相对增长率≤33%的患者。比较血肿稳定组与扩大组间的基线资料，采用Logistic回归模型分析CRP水平和基底节区脑出血血肿扩大的相关性。结果纳入的112例基底节区脑出血患者中，31例（27.6%）发生了EHG，81例（72.4%）血肿体积稳定。血肿稳定组的CRP水平与扩大组相比较，差异有统计学意义[（7.1±4.7）mg/L vs.（13.0±5.3）mg/L，P＜0.001]。 Logistic 回归模型分析提示，CRP（OR=2.98，95%CI=1.591～5.583，P=0.001）是基底节区脑出血 EHG 的独立危险因素。结论血清CRP是基底节区脑出血EHG的独立危险因素。
[关键词]脑出血；血肿扩大；C反应蛋白
原发性脑出血（primary intracerebral hemorrhage，PICH）是指非外伤性脑实质出血，占脑卒中的10%～20%，具有极高死亡率及致残率[1]。脑出血患者临床进程不稳定，20%～40%的患者易发生早期血肿扩大（EHG），是PICH患者早期病情恶化及预后不良的主要因素[2]。炎症是PICH的病理学基础，入院时的炎性标志，如发热、白细胞计数、IL-6、纤维蛋白原升高等与脑出血患者短期预后不良有关[3-4]。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是机体非特异性炎性反应标志物之一，近年来，许多临床研究已证实血清CRP水平和心脑血管疾病的发生和预后显著相关[5-6]，但血清CRP与脑出血血肿扩大的关系不清。本研究旨在探讨血清CRP与基底节区脑出血EHG的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
连续收集2010年1月～2017年6月于牡丹江医学院附属红旗医院神经外科经头部CT确诊为基底节区脑出血并住院治疗的112例患者临床资料。根据入院后48 h内血肿体积变化分为血肿稳定组（n=81）和血肿扩大组（n=31），血肿扩大组是指入院后48 h内血肿体积绝对增长量＞12.5 ml或血肿相对增长率＞33%的患者，血肿稳定组是入院后48 h内血肿绝对增长≤12.5 ml或血肿相对增长率≤33%的患者。比较血肿稳定组与扩大组的临床资料，采用Logistic回归模型分析CRP水平和基底节区脑出血血肿扩大的相关性。入选标准：①取得患者及其家属知情同意；②头颅CT确诊为基底节区脑出血且未破入脑室者；③发病后在6 h内入院者；④入院后未行手术干预者（如部分血肿较大或昏迷较深的患者，家属选择保守治疗）；⑤年龄＞18岁。排除标准：①近期（1个月内）中枢神经系统感染或其他感染性疾病的患者；②严重心、肺、肝、肾功能不全患者；③继发性脑出血（如外伤、肿瘤、血管畸形等引起的出血）。所有入选患者在院期间根据自发性脑出血治疗指南（美国指南）给予选择性降颅内压、降血压、防止并发症等治疗。所有入选患者经牡丹江医学院附属红旗医院医学伦理委员会批准。
1.2 研究方法
入院当日收集所有患者的相关临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、脑卒中史、吸烟史、饮酒史、药物史、近期发热或感染史、随机血糖、入院体温、血压及入院时格拉斯哥昏迷量表评分等。所有信息均由患者和（或）家属提供。糖尿病和高血压定义为本次发病前曾被二级甲等以上医院诊断患有此病或已在服用相关药物。
1.3 实验室指标检测
入院后所有患者采集静脉血完成相关检验，详细记录CRP、白细胞细胞计数、中性粒细胞计数、D二聚体、随机血糖、体温、血小板计数等各项指标。
1.4 影像学检查
入院后即刻完成头颅CT检查且显示为基底节区高密度影像，24 h内复查头颅CT，观察血肿体积变化情况，由两位专业神经科医师对血肿体积及血肿扩大影像学检查结果进行计算评估[5-6]。
1.5 统计学分析
采用IBM SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（
±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。EHG的危险因素采用Logistic回归模型分析，即先将血肿扩大作为因变量，其余因素作为自变量进行单因素分析，P＜0.05的因素再次行多因素Logistic回归模型分析，从而判定基底节区脑出血患者发生EHG的独立危险因素。
±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。EHG的危险因素采用Logistic回归模型分析，即先将血肿扩大作为因变量，其余因素作为自变量进行单因素分析，P＜0.05的因素再次行多因素Logistic回归模型分析，从而判定基底节区脑出血患者发生EHG的独立危险因素。2 结果
2.1 两组患者一般临床资料与实验指标的比较
本组共纳入112例患者，男55例，女57例；年龄（59.7±13.4）岁；高血压史 91 例（81.2%），糖尿病史10例（8.9%），脑卒中史 13例（11.6%）；嗜烟史 20例（17.8%），嗜酒史者22例（19.6%），血清CRP水平为（8.8±5.5）mg/L，两组的 CRP 水平、随机血糖、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、D二聚体值、口服抗凝药史比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组的年龄、性别、CRP检测时间、血肿基线体积、高血压史、糖尿病史、脑卒中史、嗜烟史、嗜酒史等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1、表 2）。
表1 两组患者一般临床资料与实验指标的比较（±s）
±s）
2.2 血肿扩大危险因素分析
二分类Logistic单变量回归模型结果提示，CRP、随机血糖值、白细胞计数、D-二聚体、血小板计数是基底节区脑出血EHG的危险因素（P＜0.05），与其他因素无关；二分类多变量Logistic回归模型结果提示，CRP是基底节区脑出血EHG的独立危险因素（表3）。
表2 两组患者一般临床资料的比较[n（%）]
表3 血肿扩大危险因素Logistic回归分析
3 讨论
基底节区涉及大脑核心区域，该区脑出血的神经功能预后与其出血量、出血部位、血肿扩大、破入脑室紧密相关。近年来，有关研究证实脑出血患者一旦发生EHG，即使积极地进行外科干预，其预后仍然不理想[4，6]，因此EHG被看作是脑出血一个重要的治疗靶点。早期识别EHG危险因素，及早进行干预，能使治疗朝有利的方向发展。
目前有关脑出血EHG危险因素的研究较多，认为EHG的发生与凝血功能障碍、高血压史、出血部位、未破入脑室、血肿体积、发病时间距首次CT检查时间及炎症反应的因素有关。Di Napoli等[5-6]认为炎症反应与脑出血EHG密切相关。Silva等[2]的研究显示，高水平的白细胞介素6是血肿扩大的独立危险因素，可作为脑出血患者EHG的重要预测因素。国内多位学者也着力于血清CRP水平与脑出血相关危险因素的相关研究，其认为血清CRP变化水平与急性出血性脑卒中血肿体积变化[7-9]和神经功能恶化[10-11]存在相关性，同时认为血清CRP变化水平可能成为自发性脑出血患者再次出血和早期神经功能恶化的预测因素，这些研究成果共同揭示了炎症反应与EHG之间存在相关性。本研究分析发现基底节区脑出血EHG患者发病最初几小时内的CRP水平较非EHG患者显著升高，且Logistic回归模型证实CRP是EHG的独立危险因素，进一步提示该病发病后血清CRP水平的变化与EHG的发生存在相关性，验证了炎症反应与EHG的相关性，可作为基底节区脑出血后病情恶化的监控指标。
本研究结果显示，基底节脑出血患者中，血肿扩大组和血肿稳定组间的CRP水平、随机血糖、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、D二聚体值之间存在显著差异，可能是因为脑出血后立即出现急性局灶性炎症反应，随之触发全身的炎症反应，进一步导致凝血功能障碍和血管壁渗漏，最后促进EHG[7-9，12-15]。
既往研究显示，头部CT可以预测脑出血EHG，包括CTA泄漏迹象[16-17]、CT影像提示血肿密度异质性及边缘不规则[18]，血肿扩大被发现的概率与脑内出血发病到首次CT检查时间、血肿体积评估技术及血肿扩大的定义等因素相关[19-23]。CRP是由肝脏产生的一种非特异性的、高敏感性的炎症反应标志物，属于急性时相蛋白，其持续增高反映机体存在炎症反应或自身免疫性疾病，是全身炎症反应的炎症标志物[5，14]。与头部CT相比，CRP检测操作简单、成本低、无风险（如无辐射和CT血管造影碘化对比的风险）、即时性强、无需特定专业知识来解释，因此在基底节区脑出血发病后不久，血清CRP快速检测可能是一种识别EHG风险高低更实用的方法。
目前，CRP在基底节区脑出血EHG中的相关作用机制尚不完全清楚，需要进一步研究探讨。CRP除了激活小胶质细胞和补体C3外[24]，还可以破坏血-脑脊液屏障和引起脑水肿[25]。既往实验研究显示，急性血肿局部炎症反应可以发生在发病后1 h内，并触发形成系统性炎症状态，认为血浆CRP反应促进了炎症形成的过程，诱导局部和全身性炎症，即急性基底节区脑出血最严重的后果[13]。另外，多因素可以导致血清CRP水平升高，例如，在急性脑出血发病超早期就观察到相对高浓度的CRP，暗示发病以前就存在的炎症也有导致EHG的风险，即使轻微脑出血前炎症状态、漏诊的感染或慢性炎症，均会影响凝血功能和血管壁的病理生理，导致持续的血管渗漏。发病前就存在与局部炎症相关潜在的血管风险被广泛认为是急性脑卒中的病因。鉴于炎症可能在基底节区脑出血的发病机制中发挥作用，EHG即再次脑损伤可能代表一个重要的治疗靶点。
本研究存在一定的局限性，解释研究成果时需要考虑相关局限因素。本研究中，发病后早期死亡几例，大概是因为血肿体积太大或血肿扩大。排除标准中可能低估入院前已发生EHG和早期高水平CRP的患者。另外，本组患者接受了治疗，不能准确测定血肿体积增长，例如使用止血药物的患者。最后不能排除潜在的临床护理混杂因素，例如，无法护理的患者，血压和血糖的控制，或重症监护及血肿体积测量的准确性，其均可能影响CRP与EHG的相关性，需要更多临床研究进一步深入探讨。
综上所述，血清CRP是基底节区脑出血EHG的独立危险因素，通过检测脑出血患者症状出现前最初几小时内血清CRP水平能提高识别患者发生EHG的风险，可能有助于患者护理、病情预测、针对预防EHG使用止血药及选择抗炎治疗患者，改善临床预后。
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Study on the correlation between serum C-reactive protein and hematoma enlargement at the early stage of cerebral hemorrhage in basal ganglia region
YUAN Wei1LIANG Shao-dong2ZHANG Zhong-min2LI Jin-ku2ZHAO You-zhi2LI Hong-zhe2▲
1.Mudanjiang Medical University,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China;2.Department of Neurosurgery,Affiliated Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China
1.Mudanjiang Medical University,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China;2.Department of Neurosurgery,Affiliated Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University,Heilongjiang Province,Mudanjiang 157000,China
[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between serum C-reactive protein(CRP)and hematoma enlargement at early stage(EHG)of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.MethodsThe clinical data of 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region from January 2010 to June 2017 in Affiliated Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University were continuously collected and analyzed.According to the changes of hematoma volume within 48 hours after admission,the patients were divided into the stable hematoma group(n=81)and the hematoma enlargement group (n=31).The hematoma enlargement group was the patients with absolute increase in hematoma volume＞12.5 ml or relative hematoma growth rate＞33%within 48 hours after admission.The stable hematoma group was the patients with absolute increase in hematoma volume≤12.5 ml or relative hematoma growth rate≤33%within 48 hours after admission.The baseline data between the stable hematoma group and the enlargement group were compared.Logistic regression model was used to analyze the correlation between CRP level and hematoma enlargement of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.ResultsAmong the included 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region,EHG occurred in 31 cases (27.6%),and 81 cases (72.4%)had stable hematoma volume.The stable hematoma group and the enlargement group were compared,and the level of CRP was[(7.1±4.7)mg/L vs.(13.0±5.3)mg/L,P＜0.001].The difference was statistically significant.Logistic regression model analysis suggested that CRP(OR=2.98,95%CI=1.591-5.583,P=0.001)was an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.ConclusionSerum CRP is an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.
[Key words]Cerebral hemorrhage;Hematoma enlargement;C-reactive protein
[中图分类号]R743.34
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721（2018）2（c）-0004-04
[基金项目]黑龙江省卫生计生委科研课题（2017335）
[作者简介]袁伟（1988-），男，汉族，四川泸州人，牡丹江医学院2015年级神经外科在读硕士
▲通讯作者：李洪哲，主任医师，教授，主要从事脑血管病的研究
（收稿日期：2017-10-24 本文编辑：祁海文）