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肺炎支原体感染是儿科常见感染性疾病，好发于各年龄组儿童，以学龄儿童最常见。肺炎支原体肺炎占我国社区获得性肺炎的10%～40%，肺炎支原体肺炎临床表现不一，绝大多数肺炎支原体肺炎患儿症状较轻。但是有一部分患儿病情重，大环内酯类抗生素治疗效过差，表现为持续高热、肺部影像学加重等，称为难治性肺炎支原体肺炎。近年来，难治性肺炎支原体肺炎比较常见[1]，肺外并发症日益增多。国内报道难治性肺炎支原难治性肺炎支原体肺炎体肺炎肺外脏器累及可达45.7%[2]。国外报道肺外脏器累及达25%～45%[3]。笔者于2012年3月～2016年3月，用阿奇霉素、丙种球蛋白、利福平治疗难治性肺炎支原体肺炎，效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月～2016年3月在我院诊断为难治性肺炎支原体肺炎的患儿93例，其中男49例，女44例，采用随机数字表法将其分为对照组47例与观察组46例，治疗组平均年龄（5.28±3.12）岁；平均病程（9.61±2.18）d。对照组平均年龄（5.28±3.16）岁；平均病程（9.32±3.25）d。研究对象中，胸腔积液 5 例，心率酶异常8例，抽搐4例，关节肿痛5例，蛋白尿3例，毒性红斑18例。

本研究内容经医院医学伦理委员会批准，研究对象均究符合诸福棠实用儿科学[4]肺炎诊断标准。在确诊为肺炎支原体肺炎的基础上，经合理抗生素治疗7 d及以上，患儿仍有发热并伴随临床症状及肺部影像学表现持续进展[5]。

1.2 治疗方法

两组患儿阿奇霉素注射液 10 mg/（kg·d）（东北制药集团沈阳第一制药集团，批号：130420），10 mg/（kg·d）持续静滴5～7 d，必要时4 d后，静脉滴注5 d。阿奇霉素治疗组患者则加用利福平胶囊10 mg/kg（广东华南药业集团有限公司，批号：130801），晨起顿服。利平福丙种球蛋白注射液400 mg/kg（华兰生物工程股份有限公司，批号：201305021），每天 1 次，连用 3～5 d。所有患儿均根据病情需要对症治疗。

效果观察：治疗3 d后，观察不同组儿童治疗效果。效果评价标准：显效、有效、无效。①显效：发热、咳嗽、气促症状显著缓解，肺部啰音显著减少，实验室检查白细胞数、C反应蛋白显著下降；②有效：临床症状、体征、实验室检查有1项好转；③无效：患儿临床症状、体征及实验室检查较治疗前无任何改善。统计不同组别咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间等。

1.4 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件进行分析，非正态分布资料用中位数表示，组间比较采用秩和检验。正态分布资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

治疗3 d后，观察组患者的总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较（n）

与对照组比较，*P＜0.05

2.2 两组患者症状改善时间的比较

观察组患者症状改善时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者症状改善时间的比较（d，

±s）

与对照组比较，*P＜0.05

3 讨论

近年来关于难治性肺炎支原体肺炎，世界各国临床报道显著增多。由于其发病机制不完全清楚，肺内外并发症较多，常规大环内酯类治疗效果差，必须及时应用大环类酯类药物，联合其他药才能改善治疗效果。

目前国内外引用最多的是日本学者Tamura等制定的诊断标准：即合理抗菌药物7 d以上，仍持续发热并伴随影像学征象继续进展[6]。国内的诊断标准：经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d以上，临床症状加重，仍持续发热，肺部影像学加重者，可考虑为难治性肺炎支原体肺炎[7]。临床上难治性肺炎支原体肺炎与重症肺炎支原体肺炎容易混淆。难治性肺炎支原体肺炎是指在合理使用抗生素后患儿仍持续发热，重症肺炎支原体肺炎是指疾病本身的严重程度，如需要机械通气、合并多种并发症等。

难治性肺炎支原体肺炎的患者，初始感染的菌量、宿主的免疫状态以及呼吸道正常菌群的分布均可以影响疾病的进程[8]。肺炎支原体可通过吸附及细胞毒效应对呼吸道上皮造成直接损伤，也可以通过免疫机制引起肺炎及其他系统损伤[9]。目前认为可能有以下3个方面机制参与其发病过程：①机体免疫功能异常：肺炎支原体感染会导致机体免疫功能紊乱，包括体液免疫和细胞免疫紊乱。丙种球蛋白治疗效果好，也间接支持这一观点。②大环内酯类耐药肺炎支原体逐渐增加：近年来，随着临床上对肺炎支原体感染的报道逐渐增多，大环内酯类抗生素的使用越来越普遍，此类药物的使用量占据国内各大儿童医院的前三位。由于此类药物的滥用，导致耐药支原体逐年增加。有报道指出，国内儿童肺炎支原体耐药已经达到80%。临床上改用米诺环素或动物实验中加大大环内酯类的剂量可以迅速减轻症状，缓解病情。③混合感染：近年来，难治性肺炎支原体肺炎病例逐渐多，混合感染越来越受到临床重视。混合感染的发生率达30%～60%，肺炎支原体直接破坏呼吸道黏膜上皮，使其发生坏死脱落，引起二重感染。陈玲玲等[1]报道，201例难治性肺炎支原体肺炎患者混合感染103例，肺炎衣原体检出52例，呼吸道合胞病毒29例，肺炎克雷白10例。

国内外研究表明，氟喹诺酮类、四环素类对支原体感染的治疗效果较好，但考虑到其对儿童软骨的损害及牙釉质发育的损害，国内禁用于儿童。氨基糖苷类抗生素可引起可逆或不可逆的耳毒或肾毒性的可能，也很少使用。美国、欧盟仅推荐使用多西环素，日本批准使用米诺环素治疗8岁以上的难治性肺炎支原体肺炎儿童。我国尚未批准上述两种药物使用。目前临床研究表明阿奇霉素对耐药肺炎支原体肺炎治疗并非完全无效，只是疗效较差。阿奇霉素治疗作用仍无法代替。

肺炎支原体对大环内酯类的耐药机制：①靶位改变：A.点突变；B.甲基化；②主动排外机制增强；③产生修饰酶灭活物。核糖体23SrRNA结构域碱基点基因突变可导致抗菌药物与核糖体亲和力下降而引起耐药[10]。如要解决MP对大环内酯类耐药率越来越高的问题，必须联合用药。利福平一种抗结核药物，它能够与肺炎支原体的DNA解旋酶和拓扑异构酶发生交替作用，干扰与抑制蛋白质合成，因而对MP存在协同的抑药作用。

在儿科感染性疾病的治疗中，静脉用丙种球蛋白（IVIG）常被用于严重感染的支持治疗。丙种球蛋白中可直接中和TNF-α等炎症因子，阻断抗原-抗体反应，减少炎症因子释放。因而可能有助于减轻难治性MP肺炎患儿过强的免疫反应与炎症反应。有减轻病情，阻断疾病进展的作用。综合国外文献，静脉用丙种球蛋白几乎无一例外地用于MP肺炎合并肺外并发症的治疗，尤其是合并脑炎的治疗[11]，由于静脉用丙种球蛋白价格较高，并有传播血源疾病的可能，因此应谨慎使用。

难治性肺炎支原体肺炎患儿常伴有呼吸道黏液增多，黏液栓阻塞，塑形支气管炎，段支气管通气不良。早期进行软式支气管镜下灌洗，可及时解除气道阻塞，对减轻高热等症状、促进肺复张、减少后遗症的发生有着重要的意义。经过抗生素、激素等治疗后，肺不张持续存在者，可早期行支气管镜治疗[12-13]。

早期发现难治性肺炎支原体肺炎，对改善预后也非常重要。高热不退，肺部病变重合并肺外系统损害，C反应蛋白＞40 mg，在早期识上有临床指导价值[14]。支原体感染可直接损伤血管内皮细胞，暴露胶原，激活凝血系统形成高凝状态。同纤溶、激肽、补体系统相继被激活，出现D-二聚体增高，提示机体存在高凝状态或血栓形成[15]。

由于大环内酯类抗生素，利福平都有一定的肝脏毒用，且肺炎支原体感染患者也有可能出现肝酶异常，固此必须严密监测患儿的肝功能。本研究93例患者中，有3例治疗组患者出现肝酶异常，丙氨酸氨基转移酶分别为150、182、320 U/L，停药4 d后，复查肝功能，均恢复正常，对照组出现一例肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶210 U/L，停药4 d后复查肝功能恢复正常。由于肺炎支原体感染的患儿以学龄儿童居多，患儿肝功能发育相对较完善，使用阿奇霉素，利福平均未出现显著的肝脏毒副作用，两组患者在用药过程中药物不良反应无显著差异。

我科两年的研究表明，阿奇霉素联合利福平及丙种球蛋白治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎，可改善预后，值得临床推广。

[参考文献]

[1]陈玲玲，成云改，陈志敏，等.肺炎支原体患儿混合感染的研究[J].中华儿科杂志，2012，50（3）：211-215.

[2]王全，蒋健飞，赵德育.肺炎支原体肺炎发生肺外并发症的危险因素[J].中华实用儿科临床杂志，2013，28（10）：749-751.

[3]徐震.68例儿童重症支原体肺炎肺外并发症的临床分析[J].中国小儿急救医学，2013，20（3）：319-320.

[4]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2002：1174.

[5]Lee KY.Pediatric respiratory infections by Mycoplasma pneumoniae[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（4）：509-521.

[6]Tamura A，Matsubara K，Tanaga T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J].J Infect，2008，57（3）：223-228.

[7]中华医学会儿科分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会，儿童社会获得性肺炎管理指南（2013修订）（上）[J].中华儿科杂志，2013，51（10）：745-752.

[8]Meyer Sauteur PM，van Rossum AM，Vink C.Mycoplasma pneumoniae in children:carriage，pathogenesis，and antibiotic resistance[J].Curr Opin Infect Dis，2014，27（3）：220-227.

[9]GuoL，Liu F，Lu MP，et al，Increased T cell actwation in BALF from children with Mycoplusma pneumoniae pnemonia[J].Pediatre Pulmonal，2015，50（8）：814-819.

[10]Chambert Loir C，Ouachee M，Collins K，et al.Immediate relief of Mycoplasma pneumoniae encephalitis symptoms after intravenous immunoglobulin[J].Pediatr Neurol，2009，41（5）:375-377.

[11]Bébéar CM，Pereyre S.Mechanisms of drug resistance in Mycoplasma pneumoniae[J].Curr Drug Targets Infect Disord，2005，5（3）：263-271.

[12]孟晨.重症支原体肺炎的支气管镜下表现和治疗[J].中华儿科杂志，2010，48（12）：954-956.

[13]梁慧，韩青，田曼，等.纤维支气管镜术在儿童肺炎支原体肺炎诊治中的作用[J].临床儿科杂志，2011，29（2）：122-126.

[14]Seo YH，kim JS，Seo Sc，et al.Predictive value of C-reaetwe protein in response to macrolidls in children with macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Korean J Pediatr，2014，57（4）；745-752.

[15]赵德育，芮隽，以改善预后为目标的难治性肺炎支原体肺炎治疗策略[J].中国实用儿科杂志，2015，30（3）：165-167.