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脑转移瘤是非小细胞肺癌常见的死亡原因，在非小细胞肺癌中，脑转移瘤发生率为30%～40%，出现脑转移瘤后患者预后极差，生活质量明显下降。全脑放疗、立体定向放疗、手术治疗是脑转移瘤的主要治疗方式[1-2]，但大部分脑转移瘤为多发转移，无立体定向放疗及手术治疗适应证。全脑放疗在脑转移瘤治疗中应用最多见，单纯全脑放疗效果不令人满意，中位生存时间为3～5个月，且与患者年龄、PS评分、脑转移瘤个数有关[3-4]。由于血-脑脊液屏障的原因，传统化疗药物对脑转移瘤的疗效欠佳。替莫唑胺是一种新型口服烷化剂，能通过血-脑脊液屏障，达到有效血药浓度，且有放疗增敏作用，联合放疗能达到较明显的抗肿瘤作用[5-6]。本研究选取在我科住院的非小细胞肺癌脑转移瘤患者作为研究对像，主要观察替莫唑胺联合全脑放疗与单纯全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的近期疗效、生存时间及不良反应，比较两种治疗方法的效果，旨在为临床治疗方案的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月～2017年5月在我院肿瘤科就诊的56例非小细胞肺癌脑转移瘤患者作为研究对象，其中年龄为45～75岁。按照随机分组方法将入选患者分为研究组及对照组，每组28例。对照组中，男15 例，女 13 例；平均年龄为（52±7.8）岁。研究组中，男16例，女12例；平均年龄为（54.6±6.3）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选标准：所有患者病理类型均为肺鳞癌，且无敏感基因突变，无靶向治疗指征；脑转移病灶均有脑CT或MRI证实，脑转移瘤数目≥3个，且至少有1个病灶大小可测量；Kamofsky（KPS）评分≥70 分，预计生存时间≥3个月。排除标准：肝肾功能异常，转氨酶＞60 U/L，肌酐＞2.5 mg/dl。骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度；其他严重基础病如心脏病或糖尿病。所有患者均签好入组知情同意书，本临床研究通过本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

研究组采用全脑放疗联合同步口服替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20060880）。患者放疗前采用热解塑料面罩进行体位固定，放疗采用瓦里安直线加速器6MV-X线全脑对穿照射，处方剂量40 GY/20 F，1周5次，放疗同时给予替莫唑胺口服化疗，75 mg/（m2·d）。对照组采用单纯全脑放疗，放疗剂量及方法同研究组。放疗期间同时给予甘露醇及地塞米松脱水以减轻脑水肿；化疗期间同时给予止呕治疗，预防化疗相关副作用。每周复查血常规，预防放化疗导致骨髓抑制。治疗期间记录不良反应，包括骨髓抑制、肝肾功能变化、胃肠道反应、头痛头晕等发生情况。

1.3 近期疗效评价标准

治疗结束后1个月复查脑部MRI，评估脑转移瘤退缩情况。依据WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）。 CR：所有病灶消失，并维持 4周以上；PR：病灶缩小至少50%，至少维持4周；SD：基线病灶最大直径之和有减少但未达到PR或有增加但未达到PD；PD：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。以CR+PR为客观缓解率（RR）。随访4～24个月。不良反应按WHO化疗药物急性及亚急性毒性分级标准评定，分Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件对数据进行分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，中位生存时间采用Keplan-meier生存分析及Log-Rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效的比较

所有入组患者均按计划完成治疗，治疗期间无死亡病例。研究组的RR高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。所有患者治疗结束后随访 4～24个月，两组患者中位无进展生存期分别为3.9个月和2.8个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组中位总生存期分别为6.1个月和5.2个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组近期疗效的比较[n（%）]

与对照组比较，*P＜0.05

2.2 两组不良反应发生率的比较

研究组常见的不良反应为骨髓抑制，包括粒细胞减少、贫血、和血小板减少。非血液学副作用常见的有恶心、呕吐、头晕和头痛，两组患者的不良反应均可耐受，均为Ⅰ～Ⅱ级，其发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

脑转移瘤约50%来自肺部恶性肿瘤，若不治疗，患者生存期为1～3个月[7]。全脑放疗是多发脑转移瘤治疗的金标准[8]，目前应用最多，因受正常脑组织剂量限制，全脑放疗剂量相对低，导致有效率低，缓解时间短，患者最终因脑转移瘤进展或肺原发肿瘤进展或其他转移病灶未能控制而死亡，因此，寻找有效的联合治疗方法很有必要。由于血-脑脊液屏障的存在，传统静脉化疗药很难透过血-脑脊液屏障达到有效血液浓度。研究报道采用顺铂等药物实施脑转移瘤化疗，脑脊液中的药物浓度仅为血药浓度的2.5%[9]，难以达到有效药物浓度，加上静脉化疗药不良反应大，肺癌脑转移瘤患者体质状况差，导致大多数患者无法耐受全脑放疗联合静脉化疗的不良反应，一直未在临床上广泛应用。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，口服生物利用度98%～100%，分子量适中，有良好的脂溶性，能透过血-脑脊液屏障，脑脊液药物浓度是血浆药物浓度的30%～40%[10]，能在中枢神经系统中达到有效浓度，目前临床主要应用于恶性黑色素、胶质母细胞、星形细胞瘤的化疗[11-12]，可作用于细胞分裂的各个时期。因替莫唑胺诱导肿瘤细胞停滞在G2/M期，进而发生细胞调亡。G2/M期是放疗最敏感的细胞周期阶段，因此替莫唑胺在发挥抗肿瘤作用的同时有较好的放疗增敏作用[13-14]。

Addeo等[15]报道通过替莫唑胺同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移瘤，总有效率72.6%，中位生存期7.1个月。本临床研究中，采用同样方法治疗，1月后评估疗效，RR为67.9%，高于对照组的50.0%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），总有效率与国外文献报道相似，提示全脑放疗期间加用替莫唑胺能提高近期肿瘤缓解率。治疗后随访期间，研究组中位无进展生存期较对照组长，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组中位总生存期与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。RR及中位无进展生存期的提高并未转化成总生存期的提高，随访中发现大部分患者最终死于肺部肿瘤病灶或脑外其他内脏转移病灶进展导致死亡。究其原因，考虑为替莫唑胺对脑外肿瘤病灶疗效差，不如其他静脉化疗药及分子靶向药。治疗期间，较常见的毒副反应有头痛、头晕，恶心、呕吐等胃肠道反应及骨髓抑制等，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者毒副反应均为Ⅰ～Ⅱ度，未出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应，经对症支持治疗后能缓解，未影响治疗进行，患者耐受性良好。

由于本临床研究入组病例少，观察随访时间短，使结论及证据的可靠性受到一定影响，因此，全脑放疗联合替莫唑胺的治疗模式对非小细胞肺癌脑转移瘤患者的疗效及生存时间仍有待通过多中心、大样本的前瞻性随机对照研究加以证实。

非小细胞肺癌脑转移全脑放疗联合替莫唑胺患者往往KPS评分低，治疗手段有限，预后差，通过联合其他治疗方法，如静脉化疗及分子靶向治疗、免疫治疗以及改变替莫唑胺给药方式及调整给药剂量，从而在提高脑转移瘤局部控制率的同时提高肺原发病灶及其他转移病灶的控制率，达到提高总生存期的目的，将是今后临床研究的一个重要方向。

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