脑卒中是成人神经功能障碍的首要原因，已跃升为世界第二死亡的疾病和第三致残疾病[1]，社会的经济负担非常沉重。脑卒中分有由出血性导致的与缺血性导致的脑卒中，快速出现局限性的或含有弥漫性的神经功能缺损的疾病。在急性脑卒中构成当中，大约有80%的患者是属于缺血性脑卒中，严重威胁着病患的身体健康。缺血性卒中和病理过程的病因来源是通过分子机制的多层级联介导的，其部分调节是由转录后的活性调节的。积累的证据提示了microRNA（miRNA）作为脑转移生理学和缺血性卒中病理学中转录后基因沉默重要介质的作用。

miRNA是与mRNA非翻译区结合的RNA，可以利用转录来调节基因表达的内源性非蛋白质编码小RNA分子，一般链长为21～23个，可以结合到RISC上再与靶RNA结合，发挥降解或者抑制翻译的调控作用。对新陈代谢过程中的增殖以及凋亡都发挥着作用，与心脑血管疾病、肿瘤和传染病等疾病的发生发展有着一定的联系。近年来，对miRNA的研究了解了脑卒中发病过程中的物质代谢变化，为患者带来新的希望，进一步为脑卒中的防治提供新的理论依据。本文就miRNA与缺血性脑卒中的研究现状及进展综述如下。

动脉粥样硬化（AS）的标志是动脉的粥样硬化斑块形成，是缺血性脑卒中最主要的病理基础。动脉粥样硬化斑块形成是包括单核巨噬细胞聚集、内皮细胞损伤、脂质沉着、吞噬以及炎性反应等一系列的重要过程。内皮细胞功能的失调直接能够促进巨噬细胞对细胞外基质的吞噬作用、聚集作用以及慢性炎症反应等情况的发生，与此同时也可以导致动脉粥样硬化类疾病的发生，导致脂质会在血管内膜下发生一定的沉积，进而形成粥样性的斑块生成。

目前，有非常多的研究显示内皮细胞的功能障碍可由miRNA来进行调控。Zernecke等[2]的研究发现，其内皮细胞的miR-126的表达可以通过加强修复来降低动脉粥样硬化的效果。内皮祖细胞可以演变成机体的内皮细胞，即其是前体细胞。Sabatel等[3]通过研究生成体外血管时，发现抑制RhoB的表达，能够抑制相关管腔的生成以及内皮细胞的迁移作用，负性调控血管生成细胞中的miRNA-21。Qin等[4]的研究发现，利用内皮细胞的凋亡，miR-lct-7c抑制Bcl-xl的表达，使得Bcl-xl表达下调，反而参与到促进动脉的粥样硬化形成。

通过增殖、分化和成熟，内皮细胞可以对机体受损的血管进行一定的修复，依次来发挥改善内皮功能的作用。研究结果提示，在有冠心病的患者机体内皮祖细胞中的miR-221和222二者的表达明显高于正常人的表达，但其内皮祖细胞的数目却明显降低[5]。在应用了阿托伐他汀类降脂药物治疗后，观察到其能够使得其明显下调细胞中这两种miRNAs的表达，这也提示了miR-221以及miR-222都能够参与到动脉粥样硬化性斑块的形成以及患者血脂调节的变化[6-7]。与此同时，Albinsson等[8]研究结果显示，在患有动脉粥样硬化的患者中，存在miR-126、miR-221和miR-92a等由内皮祖细胞生成相关基因调节失控的现象。

有研究提示，通过降低小鼠细胞中miRNA-92a的表达可以阻碍小鼠下肢缺血后的内皮细胞血管的生成，有助于小鼠下肢血管的再生以及相关功能的恢复[9]。laconetti等[10]进一步研究了关于在血管损伤后重塑的miR-NA-92a表达的作用，提示若要降低小鼠内皮细胞的迁移和增殖，需要促进该细胞的miRNA-92a表达。他们在小鼠体内使用拮抗剂抑制miRNA-92表达，可以显著提高球囊损伤后造成的小鼠血管内膜增生以及减少支架植入术的发生率，与此同时，对其抑制也可以增强小鼠损伤后颈动脉的再内皮化过程，从而达到减少血管受损后造成的再狭窄。

研究显示，在患者脑组织缺血导致的损伤出现后干扰素-β及TNF-α都是与miR-155相关的调控靶点。而在血液及脑组织中，miR-155的表达水平有所降低。TNF-α同干扰素-β一样，都能诱导巨噬细胞产生一些炎性因子，在缺血性脑卒中疾病发生后，脑组织中的炎性细胞会有增多的现象，所以推测miR-155可能是炎性介质的靶点之一[14-15]。

此外，miR-21在维持T淋巴细胞的正常效应阶段具有相当重要的作用，也在组织炎症反应过程中发挥了十分重要的调控作用[16]。Ge等[17]还发现在创伤性大鼠脑组织中miR-21-5p的表达增加。研究表明miR-21-5p可以利用调节细胞的相关凋亡因子来保护大脑的细胞，通过Akt信号表达的调节，进而达到抑制细胞凋亡的目的。另一方面，miR-21-5p通过调节炎性细胞因子以及NF-κB的表达来抑制炎症[17]。Carloni等[18]还发现细胞中的 miR146a、miR34a和miR-126也参与了脑损伤后的炎症反应。这些都能提供了理论支持和新的治疗思路去控制脑损伤炎症反应和减轻炎症导致的血管和神经损伤。

在缺血性脑卒中疾病发生后，患者的脑组织会发生缺血缺氧的情况，机体也会产生大量的活性氧等一些氧化性高的物质从而诱导该神经细胞凋亡。细胞的凋亡发生可以通过肿瘤抑制基因-P53来诱导。Braun等[19]的研究提示P53能够诱导基因miR-215、miR-192和miR-194的表达增加，从而导致一些相关细胞的凋亡。相关研究显示MMP-13靶基因诱导软骨细胞凋亡，该基因可以通过miR-34a调节，提示了miR-34a不仅影响脑卒中发病后炎症反应的发生，也很有可能影响神经细胞的凋亡[21]。

Yin等[20]研究显示，再灌注大脑中动脉在已经闭塞的动物模型中，对大鼠皮质的miRNAs表达变化进行检测，在大鼠脑组织缺血受到损伤后，miR-497的表达明显上调，在对大鼠注入一定剂量的antagomir-497后，脑梗死的面积发生了相对减少。与此同时，研究人员也在体外进行缺氧缺糖处理小鼠的N2A细胞，并且对该细胞的miRNAs表达情况进行检测，结果提示升高miR-497的表达可以抑制bcl-2/bcl-w的表达，引起脑组织细胞的凋亡。

缺血性脑卒中患者在病程发展过程中会出现脑水肿等一些的病理性改变，是常见并发症。细胞膜上存在水通道蛋白（AQP），可以在细胞膜上形成“孔道”来达到控制细胞水进或出的目的。Scpramaniam等[23]的研究结果显示，大脑组织中存在含量比较丰富的水通道蛋白1、4、9，是血管源性脑组织水肿的直接原因。miRNA可参与调控如AQP和基质金属蛋白酶（MMPs）等表达，脑水肿的形成与这些细胞因子有着非常密切的关系。Vcrsican是一种蛋白聚糖，可以组成细胞外基质，是重要的硫酸软骨素。miR-132和miR-664这两个miRNAs的靶基因是基质金属蛋白酶-9（MMP9），在急性脑缺血后的表达会明显减少，使靶基因MMP9的表达上调，引发脑水肿。miRNA与MMPs可降解ECM，由于破坏了ECM的完整性，反而引起患者脑水肿的发生，这是由于其使血脑屏障的通透性增大。MMP9与脑水肿关系密切，尤其是缺血性脑卒中后导致的脑水肿。Wang等[22]研究提示，要维持ECM的完整性，减轻脑水肿的发生则需要控制细胞miR-143的表达，进而抑制vcrsican mRNA的表达，最后达到抑制ECM合成的目的。为了保护大脑细胞，需减轻脑组织的水肿，可利用miR-320a来下调AQPI和AQP4的表达，减轻组织液在脑细胞内的积累，从而起到保护作用。Scpramaniam等[25]利用miRNA检测Re-gRNA 软件检测出 miR-130a、-939、-1280、-152、-668等34种不同miRNA均可结合AQP4转录上的启动子，进行转录。研究提示，要稳定组织液在脑细胞的进出，增加脑组织中AQP4的含量需抑制miR-130a的表达，从而减少脑水肿的发生。

Lim等[24]的研究以大鼠为研究对象，对大鼠大脑中动脉闭塞后形成脑缺血水肿的情况进行研究，也得出同样的结论。研究显示AQPI和AQP4的表达明显增加，而此时miR-320a的表达明显下调。脑组织中含量最丰富的是AQP-4，作为其中的AQP。

缺血后的血流再灌注，在一些特殊的情况下可能会导致机体组织损伤加重或者产生一些功能障碍，恢复血流灌注造成的这种有害情况称为缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）。缺血导致脑卒中发生后，机体大脑组织会被中断供血，尽快及时地对缺血部分脑组织恢复供血循环，可以给缺血的脑组织提供细胞代谢所必需的营养物质，再重新获得氧气供应，同时，能及时清除脑细胞缺氧时产生有害代谢产物，对大脑组织的恢复有十分重要的意义。

缺血再灌注损伤主要是脑组织中的白细胞增多阻塞毛细血管，细胞产生的一系列毒性物质可以破坏细胞内线粒体的结构，继而导致功能也受损，细胞内出现钙超载现象。细胞内高能磷酸化合物缺乏是由氧自由基的产生导致的，从而影响了细胞能量代谢。近来对miRNA的研究逐渐增多，miRNA是十分重要的基因水平调控因子，提示目前对脑缺血再灌注损伤的研究已经提升到了基因分子水平。相关研究显示，在胎鼠对其大脑皮质的神经元先进行氧糖剥夺处理，与此同时也对体外的星形胶质细胞先进行氧糖剥夺处理60 min后，将该细胞放置在正常的氧糖培养基中培养，对其进行缺血再灌注的相关实验操作处理。最后分别检测两种细胞的miRNAs在不同时间表达变化的情况。结果提示，初级神经元细胞中的miR-21在24 h后上调2倍，但在6 h后，miR-29b上调2倍，24 h后上调1倍。星形胶质细胞中的miR-21以及miR-29b 12 h后表现为上调，与此同时-107、miR-306、-137的表达也出现不同程度的改变[27]。

Jeyaselan等[26]利用基因芯片技术检测大鼠脑缺血1 h后，进行再灌注24、48 h的大鼠脑组织及其血中miRNA的表达。结果显示，大鼠进行再灌注24 h后，血浆中miR-103与miR-107表达明显减少，而miR-290、-19b、-292-5p的表达均表现出不同程度的升高，结果还显示，在再灌注24 h后，有10种不同的miRNA在血浆和脑组织中表达和变化呈一致的趋势。而脑组织的检测中发现32种miRNAs有可能与急性脑缺血性损伤病理生理过程有关，他们的表达均发生了不同程度的变化。Yin等[28]对小鼠的大脑中动脉闭塞后进行再灌注，发现与正常组织相比，小鼠大脑皮质的miR-497表达有明显的升高。检测小鼠经过体外缺氧缺糖处理的N2A细胞的miRNAs表达，发现miR-497的表达有明显增高。提示细胞miR-497表达的增加不仅受体内缺血性刺激的影响，体外的缺血性刺激也能够引起。近年来，国内也有许多学者通过线栓法对大鼠大脑中动脉建立阻塞模型，来研究脑缺血再灌注损伤与miRNA的关系，在中动脉缺血1.5 h后，进行再灌注24 h。检测大鼠脑皮质中miRNA 表达的变化，结果显示 miR-27a、-153、-129等miRNAs表达均上调， 而 miR-20a、-320、-190、-195、-191、-23b等在内的27个miRNAs表达下调[29]。

在啮齿类动物的全脑或局灶性脑缺血方面的模型是在动物研究方面进展最迅速的。因为大鼠与人类脑血管解剖结构较为相似，而且临床上患者缺血性脑卒中的多发部位几乎位于大脑中动脉供血区，阻断大鼠大脑中动脉形成的模型由于重复性较好，制备的缺血部位十分稳定，模型成功率相当高，被国内外学者认为是最为理想的局灶性脑缺血的动物模型。该模型能得到国内外学者的高度认可，其能十分准确地控制脑缺血和再灌注的时间，并能应用于脑缺血的实验研究当中。

在以小鼠为对象的探讨microRNA-146a/b（miR-146a/b）在急性缺血性卒中调节内皮祖细胞（EPCs）功能的研究中，提示MiR-146a/b可以下调TRAF6和IRAK1表达，促进EPCs的增殖，迁移和血管生成能力，对于急性缺血性卒中患者的恢复极其重要。

缺血性脑卒中在发病后72 h内收集58例患者的血液样本，用来测定缺血性脑卒中患者的RNA水平，以了解其RNA变化情况。在发病后的3个月内，使用改良Rankin量表同美国国立卫生研究院卒中量表（NI HSS）对患者进行疾病的转归和预后评估。Wang等[30]的实验结果显示，与对照组比较，在卒中患者血液中miRNA-29b的表达有明显的下调，RNA含量与NIHSS评分成负相关，RNA含量与患者脑梗死面积也成负相关。提示患者的miRNA-29b含量越高，其预后可能越好[30]。通过对急性缺血性脑卒中31例患者的研究显示，急性缺血性脑卒中患者中miRNA-124和miRNA-9的表达下调，患者起病24 h内血中miRNA-124和miRNA-9水平与患者脑梗死的面积也成负相关。提示这两个RNA可能会成为预测患者预后的新指标，帮助临床医生预测患者的预后。Wang等[32]对79例缺血性卒中患者进行的一项研究显示，在大动脉粥样硬化性卒中和小动脉闭塞性卒中患者循环血中，miRNA-223表达水平升高更为明显。血中miRNA-223的含量与患者的NIHSS评分成负相关。miRNA-223可能通过将IGF-1等一些生长因子上调，从而在卒中疾病的发展中发挥作用。Huang等[31]观察了缺血性卒中患者中的hsa-miRNA-499、hsamiRNA-146a等基因的多态性，结果显示，miRNA-146a/rs2910164与空腹血糖和血脂水平会显著增加中国人群缺血性卒中的发病风险，在卒中的发生、发展中起到重要作用。

缺血性脑卒中在目前全球发病率正呈现迅速上升的趋势，临床上对于该疾病的诊断仅针对相关影像学和疾病临床症状方面的检查。miRNA的发现提供了一个全新的视角，用以理解患者缺血性脑卒中关于基因调控的作用，取得了重大进展，人们对于该疾病的发生、发展有了进一步的认识。对患者脑水肿、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化等方面的影响可能由于miRNA广泛参与缺血性脑卒中的疾病发生、病程发展。外周血中均存在一些稳定的miRNA，已被许多研究所证明[33-34]。另外的一些研究提示，在大鼠脑缺血24 h后的血浆中可以检测出miR-124a表达明显增高[35-36]。

然而，机体中的miRNA是一个复杂的调控系统，是利用机体中各种繁杂的信号通路来实现对机体各个系统进行的一系列调控。目前，就关于miRNA与脑卒中疾病的研究仍不多。相关研究显示，大鼠在局灶性脑缺血7 d后，脑室神经祖细胞中的miR-124a表达下调。在机体缺血后的脑室管膜下区导入mir-124a的生物模拟物到神经祖细胞中，达到脑保护作用[40-42]。若模拟相关特异性miRNA进行新药研发，研究缺血性脑卒中很有可能使其成为新的缺血性脑卒中的血液标志物与新的药物靶标，给缺血性脑卒中患者的治疗方法带来新的启发，并能协助早期诊断以及进行预后评估。脑组织中的miRNA表达有一定程度的变化，虽被众多研究所证实，但其引起疾病发生发展的机制仍不十分明确，还需要今后有更多的研究来阐明缺血性脑卒中疾病中miRNA表达的作用。另外，miRNA的表达跟缺血性脑卒中疾病的发生发展关系仍需更进一步地深入研究，而且尚缺乏相关大样本的研究数据支持，关于miRNA调控的信号通路有待今后研究的进一步明确。

综上所述，miRNA作为一种新的标志用于临床疾病诊断和疾病治疗，会越来越得到医学研究人员的青睐，今后的研究有待更进一步了解对其在疾病关系中发挥的作用以及更深入阐明其发挥作用的原理，这可能为今后治疗脑缺血、脑卒中等疾病带来新的思路。

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