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胃癌是我国常见的肿瘤，由于我国大多数胃癌患者确诊时已属于中晚期[1]，因此，化疗作为全身性内科治疗手段成为患者的主要选择。在肿瘤的化学治疗中，化疗药物治疗的剂量范围十分狭窄。化疗药物的毒性大、安全系数较小，而且由于人体代谢和排泄个体差异大，可能导致个体间不同的治疗效果。所以有必要根据化疗药物的代谢动力学设计个体化的理想给药方案，从而达到最大耐量、取得最大疗效、避免不可耐受的毒性。

目前，化疗药物剂量普遍是基于患者的体表面积（body surface area，BSA）给药。但是，这一给药方式仅考虑了患者的身高和体重因素，然而影响药物在个体内吸收、清除等过程的因素众多[2]。研究发现，基于BSA给药的不同患者之间，实际系统药物暴露程度存在100倍甚至更大的差异[3]，大部分患者都没有接受到最佳的系统药物暴露（血药浓度）[4]。氟尿嘧啶是治疗胃肠道肿瘤的基本用药之一。大量的临床数据显示，BSA与氟尿嘧啶的清除率之间没有足够的相关性[5]。Patel等[2]的研究发现，当患者的氟尿嘧啶血药浓度处于一个稳定的范围内时，药物的毒副反应小且获得的疗效更佳。Gamelin等[6]在一项肠癌中进行的Ⅲ期多中心临床试验中也证实，通过监测并调整氟尿嘧啶血药浓度的干预组，其总生存期长于常规化疗组，不良反应发生率低。本研究通过观察40例接受奥沙利铂联合卡培他滨为一线化疗方案的Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者治疗后氟尿嘧啶血药浓度与疗效及不良反应之间的关系，比较基于BSA给药与基于氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量两者之间的差异性，从而为联合化疗中卡培他滨剂量的调整打下基础，进而为肿瘤个体化治疗奠定理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2017年5月我院收治的40例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者作为研究对象，纳入标准：①患者均有病理学诊断；②患者的Karnofsky功能状态评分（KPS评分）≥80分或体能状态（ECOG）评分≤2分；③患者入院相关检查（如血常规、心肝肾功能等）基本正常，医学影像学检查提示至少有1个可测量病灶；④患者签署化疗知情同意书；⑤患者的预期存活期≥3个月；⑥患者均首次接受奥沙利铂+卡培他滨方案化疗；⑦患者依从性良好，自愿受试。排除标准：其他恶性肿瘤病史、严重器质性疾病的患者。

将所有患者随机分为对照组和试验组，每组各20例。其中男21例，女19例；年龄30～70岁，中位年龄50岁。对照组中，男10例，女10例；年龄≤50岁者7例，＞50岁者13例；国际通用的肿瘤分期系统[TNM（T表示肿瘤，N表示淋巴，M表示远处转移）]分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期8例；ECOG评分：0～1分14例，2分6例。试验组中，男11例，女9例；年龄≤50岁者9例；＞50岁者11例；TNM分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期9例；ECOG评分：0～1分13例，2分7例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2 方法

临床中，Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者一般均行奥沙利铂联合卡培他滨一线方案化疗2～6个周期，本研究40例患者均接受≥4个周期的化疗。以氟尿嘧啶血药浓度200～250 ng/ml作为稳态浓度，以此为基础调节卡培他滨的口服剂量。对照组患者采用传统的BSA方式给药，试验组患者根据氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量。

1.2.1 分组治疗第1个周期，所有患者均以传统的BSA方式给药，第2个周期开始至化疗结束，对照组患者仍采用BSA方式给药，试验组患者根据化疗第1个周期检测氟尿嘧啶血药浓度以及氟尿嘧啶药理参数AUC基础上调整第2个周期及之后每个周期的用药剂量，直至稳态浓度，具体如下：①前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度＞400 ng/ml时，减少用药剂量30%；②前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为305～355 ng/ml时，减少用药剂量20%；③前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为255～300 ng/ml时，减少用药剂量10%；④前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为200～250 ng/ml（稳态浓度）时，无需调节少用药剂量；⑤前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为150～195 ng/ml时，增加用药剂量10%；⑥前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为80～＜150 ng/ml时，增加用药剂量20%；⑦前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度＜80 ng/ml时，增加用药剂量30%。

1.2.2 化疗方案采用奥沙利铂+卡培他滨方案：奥沙利铂 130 mg/m2，ivgtt，2 h，D1；卡培他滨 1000 mg/m2，po bid，D1～14，早晚餐后半小时口服；q21 d，准确记录滴注开始时间、具体使用药物、用药量、结束时间等。

1.2.3 氟尿嘧啶血药浓度检测及AUC计算于每个化疗周期中的第7天清晨空腹采集患者外周静脉血2 ml，将其置于K2EDTA抗凝采血管中，并在采血后10 min内将全血样本置于冰上或2～8℃冰箱储存，1 h内加入氟尿嘧啶样本保存液0.1 ml混合均匀，室温放置。采血24 h内，离心已加入样本保存液的全血标本，分离血浆。样本送至实验室，使用氟尿嘧啶测定试剂盒（My5-FUTM试剂盒），检测氟尿嘧啶血浆药物浓度。

1.3 观察指标及评价标准

第4个化疗周期后比较两组患者的氟尿嘧啶血药浓度分布情况；比较两组患者的不良反应发生率，不良反应评价标准参照美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE第4.0版，分为Ⅰ～Ⅳ级；分别于患者化疗第2、4、6个化疗周期结束后评估疗效，采用WHO疗效评价标准，即分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（PD）和疾病进展（SD），总体反应率=（CR+PR）例数/总例数×100%；比较两组患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）生存曲线。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 第4个化疗周期两组患者氟尿嘧啶血药浓度分布情况的比较

试验组患者第4个化疗周期的氟尿嘧啶血药浓度基本调整至稳态，即处于200～250 ng/ml，而对照组中仅5%的患者达到了目标浓度，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 第4个化疗周期两组患者氟尿嘧啶血药浓度分布情况的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

试验组患者的骨髓抑制、手足综合征发生情况优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的胃肠道反应、腹泻、黏膜炎发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗效果的比较

试验组患者的总体反应率为65.00%，明显高于对照组的 25.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表2 两组患者不良反应发生率的比较（n）

表3 两组患者治疗效果的比较（例）

两组患者的中位PFS和中位OS生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=5.220、7.061，P=0.022、0.008）；试验组患者的PFS、OS为13.5、8.5个月，分别长于对照组的 10、6 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）（图 1、2）。

3 讨论

胃癌晚期的治疗以化疗为主，目前尚无“金标准”，临床上多以氟尿嘧啶及其衍生物为基础联合铂类、紫杉类及蒽环类为一线治疗方案。由于氟尿嘧啶具有时间依赖性、半衰期短、需要持续输注、血药浓度个体差异大、血液及胃肠道毒性较重等特点[7]，逐渐被氟尿嘧啶口服制剂取代。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，定时口服作用功效相似于氟尿嘧啶持续静脉输注[8]，且其具有使用方便、不良反应总体较轻、重复使用无严重血液蓄积等特点，临床应用日益广泛。单独输注氟尿嘧啶的半衰期为0.22 h[9]，而开发卡培他滨后其原药及其氟尿嘧啶代谢产物的半衰期为0.3～1.5 h[10]，显著延长了氟尿嘧啶的作用时间，提高了抗肿瘤活性。然而，卡培他滨同样存在较大的个体差异性，按BSA给药后，不同患者的血药浓度存在明显差异。既往的研究显示氟尿嘧啶稳态血药浓度与疗效及不良反应有关[1]，通过AUC调整血药浓度能够提高化疗效果，降低化疗毒副反应[11-15]，但对于亚洲人群的研究数据较少。

图1 两组患者的PFS生存曲线

图2 两组患者的OS生存曲线

本研究结果提示，试验组患者的Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率低于对照组，患者耐受性好；试验组患者的总体反应率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示氟尿嘧啶稳态血药浓度有助于提高化疗效果，基于氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量相比于传统的基于BSA直接计算给药剂量更为合理，有利于降低化疗不良反应且可以获得更好的临床效应。但由于本研究入组病例较少，需要进一步大样本、多中心的临床研究来验证。

综上所述，个体化精确治疗是肿瘤治疗的发展趋势，个体化治疗不仅仅指化疗方案及药物选择的个体化，更应该包括药物剂量的个体化。采用奥沙利铂联合卡培他滨化疗的晚期胃癌患者中，氟尿嘧啶稳态血药浓度维持在200～250 ng/ml之间的患者，其化疗毒副反应耐受性较好，且有更好的生存获益，有助于联合化疗中氟尿嘧啶剂量的个体化调整，达到更好的个体化治疗。

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