鞍山地区2013年1月～2018年1月血友病诊疗的临床回顾分析
闫朝奇1 冷 青1 由国平2 张丽君3▲
1.辽宁省鞍山市中心医院血液科，辽宁鞍山 114000；2.中国医科大学附属第一医院鞍山医院血液科，辽宁鞍山 114000；3.中国医科大学附属第一医院血液科，辽宁沈阳 110000
[摘要]目的 分析辽宁鞍山地区64例登记血友病患者的临床特征、诊断年龄、替代治疗情况。方法 回顾性分析2013年1月～2018年1月在中国医科大学附属第一医院鞍山医院登记诊疗的64例鞍山籍血友病患者的临床资料。结果 64例患者均为男性，住院可统计患者47例，血友病A 43例，血友病B 14例。27例（57.45%）有明确血友病家族史。初次确诊中位年龄为5岁，诊断时机与首次出血程度相关（P＝0.0033）。住院患者中18例（38.30%）存在不同程度关节畸形。登记患者大部分以按需治疗为主要治疗方式，并无严格预防治疗者。结论 鞍山地区64例血友病患者存在确诊年龄延迟及替代治疗不充分的现象，获得诊断时机与首次出血程度相关，关节畸形发生率高。
[关键词]血友病；关节损伤；替代治疗
[中图分类号]R554.1
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721（2018）7（c）-0158-03
[基金项目]辽宁省创新诊疗装备区域应用示范项目（2017YF C0114200）
▲通讯作者
Clinical retrospective analysis of 64 patients with hemophilia in 5 recent years in Anshan
YAN Chao-qi1LENG Qing1YOU Guo-ping2ZHANG Li-jun3▲
1.Department of Hematology,Central Hospital of Anshan City in Liaoning Province,Anshan 114000,China;2.Department of Hematology,Anshan Hospital,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Anshan City,Liaoning Province,Anshan 114000,China;3.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang City,Liaoning Province,Shenyang 110000,China
1.Department of Hematology,Central Hospital of Anshan City in Liaoning Province,Anshan 114000,China;2.Department of Hematology,Anshan Hospital,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Anshan City,Liaoning Province,Anshan 114000,China;3.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang City,Liaoning Province,Shenyang 110000,China
[Abstract]Objective To analyze the clinical features,diagnostic age and replacement therapy pattern of patients with hemophiliain in Anshan.Methods The clinical data of 64 patients with hemophilia treated in Anshan Hospital,the First Affiliated Hospital of China Medical University from January 2013 to January 2018 were retrospective analyzed.Results All patients were male,47 patients had been treated in hospital,43 cases had hemophilia A and 4 cases had hemophilia B.27 patients(57.45%)had family history of hemophilia.The median age of the first diagnosed was 5 years old.The diagnostic timing was related to the severity of the first hemorrhage(P＝0.0033).18 cases(38.30%)of the hospitalized patients had different degree of joint deformity.Most of the registered patients were treated on demand.There was no strict preventive treatment.Conclusion There are 64 cases of hemophilia in Anshan.The diagnosis age is delayed and the replacement therapy is not enough.The timing of diagnosis is related to the degree of first bleeding,and the incidence of joint deformity is high.
[Key words]Hemophilia;Joint damage;Replacement therapy
血友病是一种凝血功能异常的相关疾患，主要发生于男性患者，包括FⅧ因子缺乏导致的血友病A和FIX因子缺乏导致的血友病B[血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）]。我国血友病患病率为2.73/10万[1]，照此估计鞍山地区血友病患者估计约94例，我院的血友病患者登记率相对较高。本文对近5年鞍山地区血友病患者的诊疗现状进行相关统计与总结，为下一步更加规范化诊疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对2013年1月～2018年1月在中国医科大学附属第一医院鞍山医院已经确诊且进行过登记的鞍山籍血友病患者进行统计，共64例。
1.2 研究方法
收集门诊及住院患者的基本信息和临床相关资料，包括性别、年龄、相关病史、临床表现及实验室检查等，根据收集的数据进行回顾性分析。
诊断时机如下。①近期诊断：首次出血后≤1个月获得诊断；②中期诊断：首次出血后＞1～6个月内获得诊断；③远期诊断：首次出血后＞6个月获得诊断[2]。
1.3 统计学方法
采用R软件进行统计学处理，计数资料以百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者资料
患者全部为男性，共64例，近5年住院可统计患者47例，农村户口20例，城镇户口27例，重型14例、中间型21例、轻型12例；HA 43例，HB 4例；年龄5～61岁，中位年龄23岁。47例住院患者中27例（57.45%）有家族史，11例（23.40%）无家族史，9例（19.15%）家族史不详。
2.2 住院患者诊断时机与相关因素的统计
住院患者首次出血年龄为出生2 h～53岁，中位年龄3岁。首次出血多为轻度出血，总共31例（65.96%），中度出血 15例（31.91%），重度危机生命出血1例（2.13%）。确诊年龄为4个月～53岁，中位年龄5岁。近期获得诊断者13例（27.66%），中期获得诊断者9例（19.15%），晚期获得诊断者25例（53.19%）。结果提示诊断时机与首次出血程度相关（P＝0.0033），与临床分型（P＝0.2296）及医保性质（P＝0.2459）均无关（表1）。
2.3 住院患者的关节损伤情况
47例住院患者中有42例（89.36%）曾发生过关节出血，18例（38.30%）存在不同程度关节畸形。结果提示关节畸形发生率与临床分型无关（P＝0.2089)，与获得诊断时机无关（P＝0.1313）（表2）。
表1 鞍山地区血友病患者诊断时机与相关因素[n（%）]
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表2 住院患者的关节损伤情况[n（%）]
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2.4 治疗情况
基础治疗：17例门诊患者中15例（88.24%）登记后未再次随诊不可评估，2例（11.76%）曾按需治疗。47例住院患者34例（72.34%）仅在严重出血时治疗，按需治疗13例（27.66%），严格预防治疗者0例。凝血因子剂型的应用：64例患者中曾应用过冷沉淀或血浆39例（60.93%），曾使用过人源性凝血因子8例（12.5%），基因重组人凝血因子 24例（37.5%），其中14例（21.88%）从未应用过人源性凝血因子或基因重组人凝血因子。因大部分患者抗拒监测传染病相关检查，故输血相关感染性疾病无法评估。
3 讨论
从全球范围来看，在男性发病率血友病A为1/5000，血友病B为1/30 000，各民族发病率基本相似[3]。我中心的血友病登记患者近5年来数量虽然翻倍，但参照该数据来看，仍有较大部分患者未进行登记。血友病的实验室检查除相关凝血因子活性的测定外基因检测也被认为是重要的一项检查。基因检测在产前诊断以及抑制物的形成风险判断方面有较大关系[4]。但由于鞍山地区经济发展欠佳，故基因检测尚未推广。重型血友病患者的常见临床症状是关节内出血，发生率随年龄的增加而增加，成年后可达60%[5]，最常受累的关节主要是踝关节、肘关节及膝关节。反复的关节出血造成滑膜炎症，继而随着组织的破坏发展为血友病性关节病，关节畸形、疼痛、功能受损。中间型血友病仅有约25%的患者发生严重关节出血，当仍有相当一部分患者关节发生病变，包括肌肉骨骼疼痛、功能障碍，常需要辅助器械及手术治疗[6]。对于2岁之前使用预防性替代疗法的患者，关节出血的发生率大大下降[7]。我院关节出血及畸形的发生率远高于上述文献报道，与替代疗法不及时有关。我院的统计发现关节畸形与诊断时机关系不大（P＝0.1313），考虑与患者人数较少有关。基因技术的发展使得凝血因子商品的获得变得简便且血制品相关的感染减少，但临床面临的问题主要是凝血因子半衰期较短，需要多次静脉使用。现在国外已有相关基因工程技术所开发的产品进入临床试验，使得FVIII因子半衰期提高约1.5倍[8]，FIX因子的半衰期提高约3～6倍[9]。对于体内抑制物滴度较高的血友病患者，主要通过绕过FVⅢ因子和FIX的旁路途径激活凝血酶，目前主要有两种替代物品：活化的凝血酶原复合物（APCC）和重组活化的FVII因子[10]。由于该地区实验室限制及患者经济条件所限，凝血因子抑制物检测未开展，为空白项目。
血友病给社会和个人家庭造成了沉重的负担，目前国外除了研究如何提高替代物半衰期减轻经济负担外[11]，通过基因治疗根治血友病也是目前研究的热点。Biomarin制药公司2015年进行了I/II期临床试验，7个重型血友斌患者通过注射大剂量（6×1013 vg/kg）载有优化密码子BDD-FVⅢ基因组的腺病毒相关载体，使FVⅢC水平达到40%～150%并维持了12周，相关试验为血友病A的根治及维持治疗提供了新的方法[12]。除了与腺病毒载体相关的临床试验外，以细胞为基础的基因治疗和基因编辑技术也取得了重大进展[13-15]。相信不久的将来，血友病治疗方案将发生重大变革。
综上所述，鞍山地区的血友病患者存在诊断不及时、诊断相关材料不全面、诊断后治疗不充分、预防治疗欠缺等相关问题，考虑主要与该地区经济欠佳、基层医生相关知识缺乏有关，尚需多方面努力才能使血友病患者得到及时诊断治疗，从而改善生活质量。
[参考文献]
[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组，中国血友病协作组.血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）[J].中华血液学杂志，2016，37（5）：364-370.
[2]杨瑛，郑炜，于冬雯，等.大连市血友病患者诊疗及生存状态分析[J].临床血液学杂志，2015，28（1）：40-43.
[3]Barrowcliffe TW.Standardization of FⅧ &FⅨ assays[J].Haemophilia，2003 ，9（4）：397-402.
[4]Gouw SC，van den Berg HM，Oldenburg J，et al.F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A：systematic review and meta-analysis[J].Blood，2012，119（12）：2922-2934.
[5]Fischer K，Collins P，Bjorkman S，et al.Trends in bleeding patterns during prophylaxis for severe haemophilia：observations from a series of prospective clinical trials[J].Haemophilia，2011，17（3）：433-438.
[6]Di Minno MN，Ambrosino P，Franchini M，et al.Arthropathy in patients with moderate hemophilia A：a systematic review of the literature[J].Semin Thromb Hemost，2013，39（7）：723-731.
[7]Manco-Johnson MJ，Abshire TC，Shapiro AD，et al.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med，2007，357（6）：535-544.
[8]Mahlangu J，Powell JS，Ragni MV，et al.Phase 3 study of recombinant factorⅧFc fusion protein in severe hemophilia A[J].Blood，2014，123（3）：317-325.
[9]Martinowitz U，Lissitchkov T，Lubetsky A，et al.Results of aphase Ⅰ/Ⅱ open-label，safety and effi cacy trial of coagulation factor Ⅸ （recombinant），albumin fusion protein in haemophilia bpatients[J].Haemophilia，2015，21（6）：784-790.
[10]Ingerslev J，Sorensen B.Parallel use of bypassing agents in haemophilia with inhibitors：a critical review[J].Br J Haematol，2011，155（2）：256-262.
[11]Saenko EL，Pipe SW.Strategies towards a longer acting factorⅧ[J].Haemophilia，2006，12（Suppl 3）：42-51
[12]SpencerHT，RileyBE，DoeringCB.Stateoftheart：genetherapy of haemophilia[J].Haemophilia，2016，22（Suppl 5）：66-71.
[13]Fomin ME，Togarrati PP，Muench MO.Progress and challenges in the development of a cell-based therapy for hemophilia A[J].J Thromb Haemost，2014，12（12）：1954-1965.
[14]Guan Y，Ma Y，Li Q，et al.CRISPR/Cas9-mediated somatic correction of a novel coagulator factorⅨgene mutation ameliorates hemophilia in mouse[J].EMBO Mol Med 2016，8（5）：477-488.
[15]Davidoff AM，Nathwani AC.Genetic targeting of the albumin locus to treat hemophilia[J].N Engl J Med，2016，374（13）：1288-1290.
（收稿日期：2018-03-22 本文编辑：闫 佩）