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瑞芬太尼是临床麻醉中应用极为广泛的一种新型短效μ-阿片受体激动剂，其应用于静脉麻醉中可有效提高对麻醉的可控性[1]，但研究显示，在疼痛的治疗中阿片类药物会引起痛觉超敏，即引起患者痛觉敏感性升高，先前的疼痛强度明显增加[2]。临床目前在防治瑞芬太尼引起的超敏痛上应用的药物包括曲马多、瑞芬太尼、地佐辛等，但总体效果并不令人满意[3-5]。氢吗啡酮是一种新型的部分合成的阿片类镇痛药物，镇痛作用强，起效快，且药物依赖性和不良反应低，已经开始应用于瑞芬太尼引起超敏痛的防治中[6]，但目前有关四种药物对于瑞芬太尼的超敏痛的防治效果和安全性之间的差异尚缺乏相关研究。本研究主要对这四种药物在防治瑞芬太尼复合超敏痛中的总体临床效果进行比较和探讨，从而为临床选择安全有效的药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2017年6月在我院行妇科腹腔镜手术的157例ASAⅠ～Ⅱ级患者作为研究对象，对其临床资料进行回顾性分析，根据手术前所用预防瑞芬太尼痛觉超敏反应药物的不同分为A组（盐酸曲马多，34 例）、B 组（地佐辛，43 例）、C 组（舒芬太尼，39例）和D组（盐酸氢吗啡酮，41例）。所有患者均未患有慢性疾病、全身系统性疾病；无长期应用血管活性药物史；无镇痛麻醉类用药史、吸毒史；无癫痫、过敏、精神病等特殊病史。A组患者中，年龄19～76岁，平均（42.6±6.3）岁；体质量 42～76 kg，平均（60.4±4.7）kg；麻醉时间（110.7±37.5）min；术中出血量（192.3±161.5）ml。B 组患者中，年龄 20～74 岁，平均（42.1±5.8）岁；体质量 43～75 kg，平均（61.0±5.2）kg；麻醉时间（110.4±38.3）min；术中出血量（191.6±158.2）ml。C组患者中，年龄 18～77 岁，平均（42.3±6.1）岁；体质量 40～78 kg，平均（60.8±5.1）kg；麻醉时间（109.8±34.2）min；术中出血量（191.8±165.0）ml。D 组患者中，年龄 18～75 岁，平均（41.8±6.2）岁；体质量 39～74 kg，平均（60.5±4.6）kg；麻醉时间（109.6±32.5）min；术中出血量（191.7±166.2）ml。四组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准及患者知情同意，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者手术开始前0.5 h时给予0.5 mg阿托品肌内注射，进入手术室后常规开放静脉，监测血压、心率、心电图、血氧饱和度。麻醉诱导药物及剂量为：3～4 μg/kg芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字 H42022076）＋0.05 mg/kg咪达唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字 H20065729）＋2.5 mg/kg依托咪酯（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022379）＋0.1 mg/kg维库溴胺（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H19991172），快速诱导气管插管，之后控制通气，维持脑电双频指数（BIS）为 40～60，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）35～45 mmHg；麻醉维持药物及剂量为4～12 mg/kg丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字 J20070010）～0.2～0.6 μg/kg 瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197）持续静脉泵注，1～2 mg/kg维库溴胺静脉间断注射以维持肌松。手术结束前1 h停止应用维库溴胺，同时静脉注入相应的药物，其中A组2 mg/kg盐酸曲马多（上海禾丰制药有限公司，国药准字H20033335），B组0.1 mg/kg地佐辛（扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，国药准字 H20080328），C组0.1 μg/kg舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172），D 组 15 μg/kg 盐酸氢吗啡酮（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20120094）。手术缝皮即将结束时停止应用丙泊酚和瑞芬太尼。

1.3 观察指标

比较四组患者的苏醒时间和拔管时间，拔管时的心率（HR）和平均动脉压（MAP），术后 15 min、1 h、2 h、4 h、8 h、16 h 及 24 h 的视觉模拟评分（VAS 评分）和Ramsay镇静评分以及术后不良反应发生情况，包括拔管期间的躁动、呛咳及术后24 h内是否发生恶心呕吐、嗜睡等。VAS评分为0～10分，其中0分无痛，10分剧烈疼痛。Ramsay镇静评分标准：烦躁、不安静为1分；安静且合作为2分；嗜睡，但听从指令为3分；嗜睡，但能被唤醒为4分；嗜睡，且呼吸反应迟钝为5分；处于深睡状态，且无法唤醒为6分。躁动评价：无躁动为0分；轻度躁动为1分；受到刺激时有躁动，无刺激时有轻度挣扎，无需看护为2分；剧烈挣扎，需制动，重度躁动为3分，其中≥2分为躁动评分不满意[7]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学分析软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用重复测量涉及的单因素方差分析，计数资料采用百分率描述采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者苏醒时间、拔管时间及拔管时HR和MAP水平的比较

D组的苏醒时间和拔管时间明显短于A组、B组和C组（P＜0.05），B组和C组的苏醒时间和拔管时间明显短于A组（P＜0.05），B组和C组的苏醒时间和拔管时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。D组患者的HR和MAP水平均明显低于A组、B组和C组（P＜0.05），B组和C组的HR和MAP水平明显低于A组（P＜0.05），B组和C组的HR和MAP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1 四组患者苏醒时间、拔管时间及拔管时HR和MAP水平的比较（

±s）

与 A 组比较，*P＜0.05；与 B 组比较，#P＜0.05；与 C 组比较，△P＜0.05

2.2 四组患者术后不同时刻VAS评分和Ramsay镇静评分的比较

D组术后2～24 h的VAS评分明显低于A组、B组和 C 组（P＜0.05），B 组和 C 组术后 2～24 h的 VAS评分明显低于 A 组（P＜0.05），B、C 两组术后 2～24 h 的VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D 组术后 15 min～2 h的 Ramsay镇静评分明显优于A 组、B组和 C 组（P＜0.05），B 组和 C 组术后 15 min～2 h的Ramsay的Ramsay镇静评分明显优于A组（P＜0.05），B、C 两组术后 15 min～2 h 的 Ramsay的 Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2、3）。

2.3 四组患者术后不良反应发生率的比较

D组的不良反应发生率低于A组、B组、C组，B组、C组的不良反应发生率低于A组，C组的不良反应发生率低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 4）。

表2 四组患者术后不同时刻VAS评分的比较（分，

±s）

与 A 组比较，*P＜0.05；与 B 组比较，#P＜0.05；与 C 组比较，△P＜0.05

表3 四组患者术后不同时刻Ramsay镇静评分的比较（分，

±s）

与 A 组比较，*P＜0.05；与 B 组比较，#P＜0.05；与 C 组比较，△P＜0.05

表4 四组患者术后不良反应发生率的比较[n（%）]

与 A 组比较，*P＜0.05；与 B 组比较，#P＜0.05；与 C 组比较，△P＜0.05

3 讨论

瑞芬太尼引发的术后超敏痛的机制主要为停止泵入瑞芬太尼后，其血药浓度降低一半的时间均在4 min以内，且与静脉输注的时间无关，而阿片类镇痛药物浓度的快速降低则会导致μ阿片受体间广泛联系及失活以及中枢过敏化；此外，阿片类药物会导致脊髓强啡肽受到环磷酸腺苷酸旁路上调而释放增加，进而激活中枢N-甲基-D天冬氨酸受体伤害反应系统[8-9]。阿片类受体主要分布在内侧丘脑、导水管周围灰质、脊髓胶质等痛觉传导和与行为及情绪有关的区域，其可受到不同激动剂的作用而极化，进而产生呼吸抑制、药物依赖、恶心呕吐、胃肠蠕动降低、心率减慢（μ受体），脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻度脊髓抑制（κ受体），焦虑、心血管兴奋（δ受体）等不同的效应[10]。研究及临床实践均提示，瑞芬太尼引发的超敏痛主要出现在术后24 h内[11]。

曲马多、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等都是临床常用的防治瑞芬太尼痛觉超敏现象的药物。有研究显示，相对于曲马多、舒芬太尼等麻醉性镇痛药物，地佐辛的镇静和镇痛作用要较好一些，同时还具有维持患者血流动力学稳定的作用，且不影响患者的苏醒时间，不良反应发生率也较低[12]。本研究结果显示，应用地佐辛的B组患者的术后苏醒时间、拔管时间明显短于应用曲马多的A组患者，拔管时的HR和MAP明显低于A组，且术后VAS评分和Ramsay评分相比A组均有显著性差异（P＜0.05），术后不良反应发生率也明显低于A组（P＜0.05），提示地佐辛相比经典麻醉性镇痛药物的效果和安全性均较高，这与上述研究一致。同时本研究还提示，除了不良反应发生率之外，B组患者与应用舒芬太尼的C组患者其余指标比较无显著性差异（P＞0.05）。舒芬太尼是一种特异性的μ受体激动剂，具有起效快、镇痛作用强且维持作用长等特点，对呼吸的抑制更小，在维持心脏循环系统血流动力学稳定方面具有较好的效果[13]。地佐辛则是一种混合κ受体激动-μ受体拮抗剂，可通过对两种受体的共同作用发挥其镇痛效果，镇痛作用强，药物依赖性小，作用维持时间长，且效果稳定，在临床被广泛应用于术后镇痛[14]。本研究结果提示，两者在预防瑞芬太尼的术后超敏痛方面效果相当，但地佐辛导致术后恶心呕吐发生的概率更高。

在上述研究基础上，笔者进一步比较了氢吗啡酮这一新型阿片受体镇痛药物在防治瑞芬太尼超敏痛的效果，结果显示，应用盐酸氢吗啡酮的D组患者在各指标的比较方面均与A组、B组和C组存在显著性差异（P＜0.05），其苏醒和拔管时间最短，拔管时 HR和MAP最低，术后2～24 h的VAS最低，术后15 min～2 h的Ramsay评分最优，且术后并发症发生率最低，提示该种药物的总体效果最为明显。作为一种新型的部分合成阿片类镇痛药物，氢吗啡酮起效迅速，小剂量给药后迅速被机体吸收，短时间内就可达到最大的镇痛效果，其镇痛作用不封顶，而且代谢物不具有活性，不增加心脏负担，不影响患者的呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间等，且对机体重要脏器功能无较大影响，其应用于瑞芬太尼术后痛觉过敏的预防和治疗中效果较为理想。有学者[15]对地佐辛和盐酸氢吗啡酮在预防瑞芬太尼超敏痛中的效果进行了比较，结果显示应用氢吗啡酮的观察组患者的麻醉苏醒时间和拔管时间明显短于应用地佐辛的对照组患者，术后10 min的疼痛评分也明显低于对照组，提示相比地佐辛，氢吗啡酮的效果更好。本研究结论与其一致。

综上所述，在防治瑞芬太尼复合麻醉术后的超敏痛方面，盐酸氢吗啡酮效果最为明显，不影响患者的苏醒和拔管时间，同时不良反应发生率也最低，其次为地佐辛和舒芬太尼，两者效果相当，但舒芬太尼的术后不良反应发生率更低，盐酸曲马多的效果最差。

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[Abstract]ObjectiveTo compare the clinical effect of Tramadol Hydrochloride,Dezocine,Sufentanil,Hydromorphone Hydrochloride in the prevention and treatment of hypersensitivity pain after Remifentanil combined anesthesia.Methods157 patients with ASA gradeⅠ-Ⅱ who underwent gynecological laparoscopic surgery in our hospital from March 2015 to June 2017 were enrolled in this study,according to the different drugs used before surgery,the patients were divided into group A(Tramadol Hydrochloride,34 cases),group B(Dezocine,43 cases),group C(Sufentanil,39 cases)and group D(Hydromorphone Hydrochloride,41 cases).The recovery time and extubation time,extubation heart rate (HR)and mean arterial pressure (MAP)were compared between the four groups,the VAS scores and Ranmsay sedation scores were compared between the four groups at 15 minutes,1 h,2 h,4 h,8 h,16 h and 24 h postoperatively,and the incidence of adverse reactions during and after extubation in 24 hours were compared.ResultsThe recovery time and extubation time of group D were significantly shorter than those of group A,group B and group C (P＜0.05),and those of group B and group C were significantly shorter than those of group A(P＜0.05),there was no significant difference between the group B and group C in the recovery time and extubation time (P＞0.05).The HR and MAP of extubation of group D were significantly lower than those of group A,group B and group C (P＜0.05),the HR and MAP of extubation of group B and group C were also significantly lower than those of group A (P＜0.05),and there was no significant difference between the group B and group C in the HR and MAP of extubation(P＞0.05).The VAS score at 2 hours to 24 hours after operation in group D were significantly lower than those of group A,group B and group C (P＜0.05),while those of group B and group C were significantly lower than those of group A (P＜0.05),there was no significant difference between group B and group C in the VAS score at 2 hours to 24 hours after operation (P＞0.05).The ramsay sedation scores at 15 minutes to 2 hours after operation in group D were obviously better than those of group A,group B and group C (P＜0.05),those of group B and group C were obviously better than that of group A (P＜0.05),there was no significant difference between group B and group C in the ramsay sedation scores at 15 minutes to 2 hours after operation(P＞0.05).The incidence of adverse reactions in the four groups after extubation and postoperative 24 h was group A＞group B＞group C＞group D,the differences were statistically significant(P＜0.05).ConclusionIn the prevention and treatment of Remifentanil after anesthesia,the effect of Hydromorphone Hydrochloride is the most obvious,it does not affect the recovery and extubation time of the patients,and the incidence of adverse reactions is also the lowest,followed by Dezocine and Sufentanil,both are quite effective,but the adverse effects of Sufentanil postoperative complication rate is lower,and Tramadol Hydrochloride is the worst.