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分水岭脑梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是脑内相邻两条及以上动脉供血区间的交界区或边缘带发生的脑梗死，约占全部脑梗死的10%，易进展加重，致死率和致残率较高，是脑梗死治疗的重点和难点之一，目前认为血流动力学障碍和动脉-动脉栓塞可能是其主要发病机制[1-2]。丁苯酞是治疗急性缺血性脑血管病的国家I类新药，已在治疗CWI方面取得较好效果，主要通过改善缺血区侧枝循环、保护线粒体功能及微血管内皮完整性发挥良好作用[3]，但CWI进展加重的病理生理学机制尚不明确，有学者指出血小板活化可能在急性分水岭脑梗死患者疾病进展中起重要作用[4]。血浆溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是血小板活化的生化标记物[5]，是缺血性脑卒中血栓形成的研究热点。但目前有关丁苯酞作用机制与血小板活化之间的研究相对较少。本研究探讨了丁苯酞对CWI患者LPA水平的影响，并分析其近期疗效，以期为CWI患者提供临床抗栓治疗新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2016年12月我院收治的的106例CWI患者作为研究对象，按照随机数字表法分为丁苯酞组和常规治疗组，每组各53例。丁苯酞组男32 例，女 21 例；年龄 52～86 岁，平均（69.53±13.25）岁；皮质前型19例，皮质后型25例，皮质下型9例。常规治疗组男 30例，女 23例；年龄 51～88岁，平均（70.28±11.56）岁；皮质前型17例，皮质后型26例，皮质下型10例。纳入标准：均符合中华医学会第四次全国脑血管病会议中脑梗死诊断标准[6]，并经头颅磁共振成像（MRI＋DWI）、CT 血管造影（CTA）证实为 CWI，发病超过4.5 h并且在48 h以内，错过溶栓时间窗，美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7]评分在 4～24 分，无潜在出血风险。排除标准：排除脑出血、严重肝肾功能不全、心房颤动、心功能不全、妊娠及药物过敏者。对照组共50例，男31 例，女 19 例；年龄 44～76 岁，平均（55.20±6.61）岁，均为同期健康体检者。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

常规治疗组患者依据发病情况、并发疾病等给予抗血小板聚集药、调脂、脱水及其他对症支持治疗。丁苯酞组患者在抗血小板聚集、调脂、脱水及对症支持治疗基础上于发病48 h内开始使用丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司，批号：618171127）100 ml，静脉滴注 2 次/d，共 14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 LPA水平的测定全部病例均空腹抽取静脉血4 ml，采血前避免高脂饮食及饮酒，不包括发热、免疫接种、外伤、妊娠或月经期的患者。CWI患者分别于治疗前、治疗后7、14 d时采集血标本。采取全血后置于特殊抗凝管中，于 30 min 内离心（8000 g，10 min）分离贫血小板血浆，取上层贫血小板血浆1 ml用于测定LPA。LPA测定套装试剂盒购自北京泰福仕科技开发公司，严格按照试剂盒说明操作。

1.3.2 神经功能缺损评价分别于治疗前、治疗后7 d及14 d采用NIHSS评分评价丁苯酞组和常规治疗组神经功能缺损情况,分值越高表示神经功能缺损越严重，并进行对比分析。

1.3.3 疗效评价标准根据全国第四届脑血管病会议制定的《脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准》[8]进行疗效判定：①经治疗神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级者为基本痊愈；②神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级者为显著进步；③神经功能缺损评分减少18%～45%者为进步；④神经功能缺损评分减少或增加＜18%者为无变化；⑤神经功能缺损评分增加＞18%者为恶化；⑥患者死亡。有效率＝（基本痊愈+显著进步+进步）例数/总例数×100%；显效率=（基本痊愈+显著进步）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验，多组间比较采用One-way ANOVA。计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后不同时间血浆LPA水平的比较

丁苯酞组和常规治疗组治疗前血浆LPA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。丁苯酞组和常规治疗组治疗后7 d的血浆LPA水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；丁苯酞组血浆LPA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组治疗后14 d的血浆 LPA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 各组治疗前后不同时间血浆LPA水平的比较（mg/L，

±s）

与对照组同期比较，▲P＜0.01；与常规治疗组同期比较，■P＜0.05

2.2 丁苯酞组和常规治疗组治疗前后不同时间NIHSS评分的比较

丁苯酞组和常规治疗组治疗前的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后 7、14 d的NIHSS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；丁苯酞组治疗后14 d的NIHSS评分显著低于常规治疗组，差异有统计学意义（P<0.01）（表2）。

表2 丁苯酞组和常规治疗组治疗前后不同时间NIHSS 评分的比较（分，

±s）

与同组治疗前比较，▲P<0.01；与常规治疗组同期比较，■P<0.01

表3 丁苯酞组和常规治疗组临床疗效的比较[n（%）]

2.3 丁苯酞组和常规治疗组临床疗效的比较

治疗后14 d，丁苯酞组的有效率为81.1%，显著高于对照组的 60.04%（χ2=5.3727，P=0.0205）；丁苯酞组的显效率为54.7%，显著高于对照组的34.0%（χ2=4.6253，P=0.0315）；两组均无死亡病例（表3）。

3 讨论

CWI是脑梗死治疗的重点和难点，卒中单元、静脉溶栓及抗血小板治疗能使部分患者获益[9]。由于静脉溶栓“时间窗”限制，大部分非溶栓患者早期采取积极抗血小板治疗，但治疗效果不尽人意。因此探究新的治疗方法，选择急性期治疗有效的药物成为新的研究热点。CWI主要分为皮质型及皮质下型，且不同类型的分水岭脑梗死其病因和发病机制也不尽相同。传统的观点认为低灌注与微栓塞单独作用导致分水岭脑梗死的发生[10]，目前多数学者认为颅内外动脉重度狭窄或闭塞导致的血流动力学障碍及各种来源的微栓塞机制可能是其共同的发病基础[11-12]，而微栓塞的形成机制是当前研究的重点。

CWI微栓子的形成与血小板粘附及聚集密切相关，血小板形态、聚集状态及成分的改变构成了血小板活化的三要素，因此血小板活化可能是CWI发病的重要病理生理基础。LPA是脂类信号分子的重要成员[13]，是动脉粥样硬化斑块中最基本、最主要的血小板活化的炎症反应介质，LPA水平反应血小板活化状态。因此测定血浆LPA水平可能为研究CWI发病机制提供新思路，为探究药物治疗方法提供新手段。本研究发现，急性CWI患者发病初期LPA水平明显高于对照组，提示CWI患者早期体内血小板处于被激活状态，这可能与分水岭区责任血管重度狭窄或闭塞有关。该部分脑组织血液供应差、对缺血缺氧敏感。脑梗死后局部脑细胞缺血缺氧导致氧自由基大量释放，炎症反应介质及血小板反应性增加，LPA诱导动脉内皮细胞活化，促进动脉粥样硬化斑块的形成与破裂[14]，而动脉粥样硬化斑块的脂质核心中含有最高浓度的LPA，斑块破裂后，暴露其中的LPA，诱导产生更多的LPA，参与动脉粥样硬化斑块及微栓子的形成。

丁苯酞是我国研发的拥有自主知识产权的国家一类新药，既往研究多集中在其通过促进缺血区侧枝循环开放和血管新生，扩张微动脉血管管径，保护脑内小血管结构的完整性及线粒体ATP酶活性发挥治疗作用[15-16]。丁苯酞是否对血小板活化有抑制作用，相关研究较少。本研究提示，治疗后7 d丁苯酞组血浆LPA水平明显下降，与治疗前和常规治疗组相比均有显著差异，治疗后14 d恢复到基线水平。一方面常规治疗应用抗血小板药物可以抑制血小板活性，降低血浆LPA水平；另一方面丁苯酞能提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸的释放，减少花生四烯酸的生成，清除氧自由基，抑制微栓子形成，从而能和抗血小板药物协同降低血浆LPA水平。因此丁苯酞可能与抗血小板药物协同抑制血小板活化，对缺血性脑血管病发挥多渠道的治疗作用。

有临床资料显示，丁苯酞可以改善急性缺血性脑梗死、进展性脑梗死的预后，但对CWI患者的疗效报道相对较少[17-18]。本研究发现治疗后14 d，丁苯酞可明显降低急性脑梗死患者的NIHSS评分，近期显效率、有效率均明显高于常规治疗组。一方面由于丁苯酞能够改善缺血区微循环、减少神经细胞凋亡等；另一方面可能与其降低血小板活化，减少微栓子形成和聚集，从而抑制血栓形成有关。

综上所述，丁苯酞能够降低血浆LPA水平，改善神经功能，可能为研究CWI发病机制提供新思路，为改善CWI预后提供新的治疗手段，值得广泛应用于临床。

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